卵巢惡性腫瘤的超聲評價及研究進展

戴 晴中國醫學科學院/北京協和醫院超聲醫學科，北京100730

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·專家述評·

卵巢惡性腫瘤的超聲評價及研究進展

戴 晴
中國醫學科學院/北京協和醫院超聲醫學科，北京100730

戴晴，北京協和醫院超聲醫學科主任醫師、教授、碩士研究生導師。擅長婦科疾病的超聲診斷與產科超聲檢查，以及小器官與腹部超聲診斷。主要社會兼職包括中華醫學會超聲醫學專業委員會婦產學組成員，中華醫學會北京分會超聲醫學專業委員會副主任委員，中國醫師協會超聲醫師分會常務委員、副總干事，中國超聲醫學工程學會婦產專業委員會副主任委員，北京超聲醫學會常務理事，中國醫學影像技術研究會血管與淺表器官委員會常務理事；《中華醫學超聲雜志（電子版）》、《中國產前診斷雜志》、《中國醫學影像學雜志》、《中國超聲醫學雜志》、《腫瘤影像學》、《北京醫學》等雜志編委，《中華超聲影像學雜志》通訊編委。

【摘要】卵巢惡性腫瘤的死亡率高，早期診斷是提高生存率的關鍵。本文綜述了超聲影像學檢查對卵巢惡性腫瘤的評價及研究進展，包括國際卵巢腫瘤分析（International Ovarian Tumor Analysis，IOTA）、超聲造影對卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷價值、三維超聲的作用，以及靶向超聲微泡造影劑在卵巢癌診療中的研究進展等。IOTA是一項多中心、大樣本持續性研究，其簡易準則（simple rules，SR）和風險預測模型logistic回歸模型2（logistic regression model 2，LR2）均表現出優異的診斷準確率，并且在臨床經驗有限的檢查者（非專家）使用時，其診斷效力明顯高于傳統的卵巢惡性腫瘤風險指數（risk of malignancy index，RMI）模型。超聲造影在附件區難以判斷的囊實性包塊診斷中發揮著重要作用。而三維超聲對卵巢惡性腫瘤的診斷作用有限。靶向超聲微泡造影劑一方面可通過靶向分子水平超聲顯像為卵巢癌的早期定性、定位診斷提供可能性；另一方面可攜帶治療基因、藥物至靶部位釋放，達到提高治療效果的作用，有可能顯著提高超聲對早期卵巢癌的識別能力。

【關鍵詞】卵巢腫瘤；超聲；進展

卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，死亡率居婦科惡性腫瘤之首。尤其是卵巢癌發病較隱匿，早期多無癥狀，多數患者就診時腫瘤已屬中晚期。文獻報道，Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌患者治療后5年生存率＜30%，Ⅱ期約70%，而Ⅰ期可達90%以上［1］。因此，卵巢癌的早期診斷與治療是提高卵巢癌患者生存率的關鍵。如何早期發現卵巢癌，使患者得到更好的治療，一直是廣大影像科與婦科醫師致力研究的方向。超聲檢查作為卵巢影像學檢查中重要的一環，在卵巢癌診斷中發揮著不可替代的作用。本文就超聲在卵巢惡性腫瘤診治中的相關問題及研究進展進行初步述評。

1 關于國際卵巢腫瘤分析研究

國際卵巢腫瘤分析（International Ovarian Tumor Analysis，IOTA）是一項關于卵巢腫瘤的超聲多中心、大樣本持續性研究，17個國家47個研究中心參與，入組病例超過10 000例［2-5］。其主要研究目的包括應用標準化超聲方案制定卵巢病變病理定性的準則和模型，論證不同年資超聲檢查者的時序驗證和外部驗證的有效性，確立糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）及其他血清腫瘤標記在診斷中的作用，以及對難以鑒別良惡性的卵巢腫瘤定性的認識等。

該項研究自1999年開始Ⅰ期（1999—2002年）建立研究模型并進行內部檢驗，2002—2005年Ⅰb期對IOTA主要方法為logistic回歸模型1（logistic regression model 1，LR1）、LR2及簡易準則（simple rules，SR）進行時序檢驗；2005—2007年Ⅱ期研究對LR1、LR2模型進行外部驗證，并與此前已在臨床應用的傳統卵巢惡性腫瘤風險指數（risk of malignancy index，RMI）和CA125值進行比較；2009—2012年Ⅲ期研究致力于提高對疑難附件腫瘤的診斷，包括應用三維能量多普勒和新的生物標記如人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）對腫瘤血管進行評價；2012—2013年Ⅳ期研究包括不同年資、不同經驗檢查者操作時IOTA準則和模型的性能，以及LR2代替RMI的影響性評估；正在進行的Ⅴ期研究（2012—2017年）則探討期待療法中卵巢包塊的長期表現，對至少3 000例具有良性超聲表現的卵巢包塊自然史進行研究，以確立諸如扭轉、囊腫破裂等并發癥的風險，手術干預的需求，以及轉變為惡性的風險提示，擬據此為所有類型附件病變推薦恰當的治療管理方案。

IOTA研究是迄今為止關于超聲診斷卵巢病變的最大項目，其結果具有很好的一致性，很有可能得以推廣。SR與風險預測模型是應用IOTA數據庫開發出對卵巢包塊進行分類的兩個主要方法。

該研究發現，有經驗的臨床醫師識別卵巢包塊的超聲特征是定性診斷卵巢病變的最佳方式，SR由5項惡性包塊超聲特征（M特征）和5項良性包塊超聲特征（B特征）構成，1個包塊如果有至少1項惡性特征且沒有良性特征，則被劃分為惡性，反之亦然。如果包塊同時沒有或同時兼具這兩類特征，劃分為難以定性包塊，需其他方法協助診斷。風險預測模型（LR1及LR2）中，LR2包括6個項目（年齡、腹腔積液、實性乳頭狀突起內血流、實性成分最大徑、不規則內壁及聲影）。與傳統的RMI比較，LR2能選擇出更多推薦手術的惡性腫瘤患者。不論患者是否絕經，也不論患者在哪個臨床中心進行檢測，這一結果均適用。

IOTA研究試圖提出一套堅實可信的診斷模型和標準，以幫助臨床經驗不足的檢查者亦可得出與專家一樣的結果［2］。

IOTA的兩項診斷系統（SR和LR2）均表現出優異的診斷準確率，并且在臨床經驗有限的檢查者（非專家）使用時，其診斷效力明顯高于RMI模型。而這些“新手”的診斷表現甚至相當于Ⅲ級專家水平。鑒于大多數卵巢腫塊的超聲檢查是由非婦科專科超聲醫師完成的（即Ⅱ級水平），因此有理由將這一IOTA Ⅳ期研究結果在臨床醫師日常工作中推廣。

這一大型超聲臨床研究項目的意義在于通過這一系列研究，改善對附件區腫塊術前定性（良性或惡性）的準確率，有效管理超聲發現的附件區包塊，針對不同水平醫師制訂一套更優化、統一、規范的評估方法，避免不必要的漏、誤診，以提高超聲對早期卵巢癌的診斷率。該研究進展值得婦科腫瘤超聲醫師持續密切關注，并應嘗試將已有的研究成果初步付諸于臨床實踐中進行更多探索。

2 關于卵巢RMI

討論卵巢惡性腫瘤的超聲評價需涉及RMI。RMI是一項傳統的針對婦科附件區包塊卵巢癌風險的超聲與臨床評估系統，其綜合了絕經狀態、超聲形態及血清CAl25這3種高危因素，彌補了單項指標的不足。RMI值的計算方法：RMI=U×M×CA125值（其中U代表超聲發現，M代表絕經狀態）。如超聲發現多房囊腫、實性成分、雙側病灶、腹腔積液及腹腔內轉移，各評1分。其中超聲評分≤1時，U=1分；超聲評分≥2時，U=3分。患者閉經≥1年、年齡≥50歲、以往曾行子宮切除，定為絕經后狀態，其余定為絕經前狀態；絕經前M=1，絕經后M=3。

此外，還有學者加入腫瘤大小（S）作為參數之一（腫瘤大小＜7 cm時S=1，≥7 cm時S=2），即RMI4［3-4］。文獻報道，應用此種評分系統術前判斷腫塊性質的靈敏度達98.1%，特異度為80.8%，有相對較高的陽性預測值（40.9%）和陰性預測值（99.7%）［6］。

RMI在一定程度上提高了診斷的靈敏度和特異度。但這種方法缺乏統一的標準，也存在較難推廣應用的問題。因此，RMI需進一步改良，且具有很大的改良空間。可適當增加新的有意義的腫瘤標記，如HE4、間皮素、骨橋蛋白等，與血清CA125互補，提高卵巢癌檢出率，并結合遺傳、環境等易感因素及患者臨床癥狀，這些均有望提高RMI的診斷效能，檢出更多的早期卵巢癌。

有一些學者將近年來新發現的一種盆腔腫瘤血清標記HE4與RMI聯合應用，結果提示HE4是診斷卵巢癌的較好腫瘤標記，兩者聯用后平行檢測可將靈敏度提高至90.48%，而系列檢測的特異度可提高至98.53%［7-8］。

3 超聲造影對卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷價值

意大利學者Testa等［9］最早于2005年應用SonoVue對40例附件包塊和10例腫瘤復發病灶進行研究，結果表明超聲造影能提高醫師對附件區病變的診斷信心。此后，一些學者嘗試應用超聲造影對卵巢腫瘤血管進行分級并對血管分布、形態進行分類，以助良惡性鑒別［10-11］。另一些國內外學者研究卵巢惡性腫瘤超聲造影灌注情況，發現卵巢惡性腫瘤開始灌注的時間早于良性腫瘤及子宮肌層，消退則晚于良性腫瘤及子宮肌層，且增強強度高于良性腫瘤，認為是由于造影劑微泡停留在惡性腫瘤血管網內時間較長且有大量動靜脈瘺的緣故［12］。此外，有學者研究了超聲造影與卵巢癌微血管密度（microvessel density，MVD）的關系，而MVD可反映腫瘤內血管生成活性，與患者生存率顯著相關，結果顯示卵巢腫瘤的超聲造影與MVD之間存在較好的相關性。

縱觀目前婦科腫瘤的超聲造影研究，筆者認為，超聲造影能清晰顯示組織或腫瘤內常規超聲難以顯示的細小血管和低速血流，克服了常規超聲的局限性，顯著提高了對附件區包塊內實性成分血供情況的判斷，并能動態觀察腫瘤組織血流灌注狀態，對一些疑難的附件區包塊良惡性鑒別有較好的臨床應用價值。特別是在判斷一些常規超聲顯示為囊實性包塊、其內部實性成分是否為有活性（有血供）的組織時，診斷價值非常明確，有助于一些難以排除惡性病變的囊實性包塊的診斷與鑒別。

超聲造影可用于診斷一些婦科疑難病例，特別是少數不能通過二維及彩色多普勒超聲確切鑒別囊實性的病例，如少數不典型的巧克力囊腫、黃體囊腫及囊性畸胎瘤等。超聲造影后囊內實性回聲無造影劑灌注，囊壁形態清晰顯示，可與卵巢實性腫瘤特別是卵巢癌相鑒別。需指出的是，目前仍難以單純通過超聲造影鑒別一部分卵巢腫瘤的良惡性，如輸卵管炎性病變與惡性病變的超聲造影表現即有重疊；應用超聲造影對附件區包塊進行血管分級及婦科腫瘤超聲造影灌注模式等研究，在臨床實際應用中的可操作性也尚難定論。但即便如此，仍有理由相信隨著超聲造影技術的發展，其有可能在卵巢癌早期診斷中發揮更大的作用。

4 三維超聲在卵巢惡性腫瘤診斷中的作用

三維超聲對附件區包塊的良惡性鑒別及卵巢癌的診斷作用有限，但對一些囊腺腫瘤內乳頭的觀察有一定幫助，能清楚顯示二維超聲難以顯示的腫瘤內部更細致的形態結構（如乳頭形態、大小、數目、表面情況、病變基底寬窄及有無蒂等），以及三維血管分布。文獻報道，其對囊腺瘤與交界性腫瘤及I期卵巢癌的鑒別診斷可能有一定作用［13］。但三維成像依賴于二維圖像的質量，當二維圖像獲取不理想時，三維超聲難以清楚顯示囊性腫瘤內壁的情況。

此外，還有文獻報道能量多普勒的三維血管成像對腫瘤的鑒別有一定意義［14］，能清楚顯示腫瘤血管的異常結構，如動靜脈短路，血管湖，血管走向迂曲、分支、分叉，特別是在顯示腫塊內部血管分支、分叉的形態及腫塊內部是否存在血管湖方面較彩色多普勒超聲更為清晰和直觀。三維超聲提供了較彩色多普勒超聲圖像更豐富的血流分布信息，對腫塊血流分型更準確。彩色多普勒超聲可利用脈沖多普勒測量各種血流動力學參數，阻力指數被認為是最重要的參數。

一些學者認為，三維超聲有可能成為未來婦科腫瘤學研究和附件惡性腫瘤臨床實踐評估的一種重要方式［15］。筆者認為，雖然與傳統二維超聲相比，三維超聲可能提供更多的信息，但在卵巢腫瘤良惡性鑒別中臨床價值有限。

5 靶向超聲微泡造影劑在卵巢癌診療中的研究進展

隨著超聲造影技術的發展，人們開始將早期發現卵巢癌的目光投向了無創的超聲分子顯像［16］。國內學者研究的微米級新型微泡超聲造影劑，具有微泡直徑分布更集中、后方聲衰減微弱、體內存留時間延長等優點［17］。Deshpande等［18］用超聲微泡造影劑評估卵巢癌的血管標記表達，將血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）、整合素和內皮素標記微泡，分別用大、中、小體積的裸鼠體內卵巢癌異種移植顯影，結果顯示隨卵巢癌的增大，標記結合得越多。

隨著超聲分子成像技術和生物納米技術的迅猛發展，超聲造影劑從微米級發展到納米級。納米級超聲造影劑較常規造影劑存在一個獨特優勢，即納米級造影劑較微米級造影劑有更強的血管穿透力和聚集顯像特點［19］。納米級微泡一方面可通過靶向的分子水平超聲顯像為卵巢癌的早期定性、定位診斷提供可能性；另一方面又可攜帶治療基因、藥物至靶部位釋放，達到治療效果。

腫瘤組織生長有很多特異性標記，其新生血管內皮表達大量的生長因子和黏附分子受體。如卵巢癌有多種血管內皮和組織細胞受體過多表達，而在正常卵巢組織表面表達較少或不表達。如果將這些卵巢癌的特異性配體（多為抗體、多肽等）連接至微泡造影劑表面，制備出特異性的腫瘤靶向微泡造影劑，造影劑進入體內后通過這些抗體或配體與受體結合，即可較長時間選擇性聚集于靶組織和器官中， 由于氣體與人體組織明顯不同的信號而為超聲靶向顯像［20］。這種靶向超聲分子顯像有可能顯著提高超聲對早期卵巢癌的識別能力。

隨著超聲治療學的興起，研制能攜帶藥物和基因到達靶區特異顯影并釋放藥物和基因的超聲微泡造影劑已成為國內外研究的熱點［21-24］，包裹治療基因、藥物的靶向造影劑到達靶器官或組織被超聲破壞后，在靶部位釋放治療基因、藥物而提高治療效果。

國內李文娟等的研究主要探討靶向卵巢癌的納米超聲微泡造影劑（LHRH-NMb）的制備，并驗證其在體外對卵巢癌細胞的主動尋靶能力，為超聲早期特異性顯像卵巢癌提供依據［25］。盡管靶向性納米微泡還存在較多問題，如其制備技術復雜，在血液中穩定性有待提高，還要克服抗體產生的免疫反應，但隨著技術的改進和認識的深入，其作為一種無創檢測手段將在腫瘤早期診斷中具有極大的研究價值和應用潛力。

須指出的是，目前靶向微泡僅限于臨床前試驗研究，作為配體的抗體易產生免疫反應，且人體易對多肽類物質產生過敏反應。但隨著納米技術的發展，超聲醫學與藥學、基因治療的結合能有效減少藥物耐藥，從而為腫瘤治療提供新的策略。

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Ultrasound evaluation of malignant ovarian tumors and research progress

DAI Qing （Department of Ultrasonography， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing 100730， China）

Correspondence to： DAI Qing E-mail： qingdai_2000@yahoo.com

【Abstract】Ovarian cancer has a high mortality， and early diagnosis is the key to improve the survival rate. This article reviews and comments the ultrasound evaluation of malignant ovarian cancer and the research progress， including the International Ovarian Tumor Analysis （IOTA）， the value of contrast-enhanced ultrasound （CEUS） in differential diagnosis of ovarian tumors，the application of three-dimensional ultrasound， as well as the advance of targeted microbubbles （ultrasound contrast agents） in the diagnosis and treatment of ovarian cancer. IOTA is a research program with multiple centers and big samples. Both simple ultrasound-based rules （simple rules） and logistic regression model 2 （LR2） have shown excellent diagnostic accuracy， and are much better than the traditional model—risk of malignancy index （RMI） when applied by examiners （non-experts） with limited clinical experiences. CEUS plays an important role in the differential diagnosis of annexal cystic-solid masses which are hard to be judged. The value of three-dimensional ultrasound in the diagnosis of ovarian cancer is limited. Microbubbles （ultrasound contrast agent） offers the possibility of early diagnosis of ovarian cancer by targeting the molecular ultrasound imaging； they can also carry therapeutic genes and drugs to the target site and release them， so as to improve the therapeutic effect. Targeted microbubbles maysignificantly improve the ability of ultrasound in early diagnosis of ovarian cancer in the future.

【Key words】Ovarian tumor； Ultrasound； Progress

中圖分類號：R445.1

文獻標志碼：A

文章編號：1008-617X（2016）01-0001-05

通信作者：戴晴 E-mail：qingdai_2000@yahoo.com

收稿日期：（2016-01-31）