急性淋巴細胞白血病靶向治療的研究進展

陳佳楠，方碩卉，王越河北大學醫學院；河北大學預防醫學與衛生事業管理系；河北大學護理學院

急性淋巴細胞白血病靶向治療的研究進展

陳佳楠1，方碩卉2，王越3
1河北大學醫學院；2河北大學預防醫學與衛生事業管理系；3河北大學護理學院

不同急性淋巴細胞白血病患者的預后存在差異，部分患者會由于復發難治而失去生命，其難以根治的原因之一是體內存在白血病干細胞，而目前由于白血病細胞對對化療藥物產生耐藥，嚴重阻礙了急性淋巴細胞白血病的治療。隨著醫學技術的快速發展，靶向治療的地位越來越重要。本文主要對該病靶向治療的方法、機制及現狀進行了綜述。

急性淋巴細胞白血病；靶向治療；研究進展

急性淋巴細胞白血病是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤性疾病。該病發病率高，成人治療緩解率較低，而且有較高的復發率及死亡率，目前主要的治療手段有化療、造血干細胞移植、免疫治療和分子靶向治療等[1]。伴隨著人們對急性淋巴細胞白血病的分子生物學機制不斷深入了解，全基因組學研究進一步拓展了對其發病機制及預后的認識，發現了眾多腫瘤細胞的靶點，而基于靶點的生物技術在臨床不斷被應用并取得了顯著的療效[2]。

1.靶向治療的特征性靶點

呂曉等人對近年來報道的白血病干細胞的特征性靶點進行了整理與分析，總結出白喉毒素與白介素-3的融合蛋白對白血病祖細胞有一定的毒性作用，CD96是急性白血病的白血病干細胞特異性表型可以作為治療靶點，此外還有CD44等特征性靶點[3]。

2.白血病干細胞相關的信號轉導

王曉桃等人總結分析了急性淋巴細胞白血病的白血病干細胞相關的信號轉導，主要有SCF/c-kit信號轉導通路、Notch信號通路、Wnt途徑、FLT3-TKD途徑、BCR-ABL1和NUP214-ABL1信號通路，通過抑制這些途徑可作為靶向治療白血病干細胞的有效方法；而PTEN是一個具有磷酸酶活性的抑癌基因，阻止PI3K-Akt信號通路的抑制劑可作為治療PTEN的急性淋巴細胞白血病的靶向治療[4]。

3.靶向藥物

王文娟對成人急性淋巴細胞白血病的治療進行了分析，指出一種選擇性的酪氨酸酶抑制劑伊馬替尼可以靶向結合于三磷酸腺苷的蛋白結合位點，阻斷BCR-ABL蛋白激酶活性，從而抑制白血病細胞的增殖[5]。張德云等人通過對急性淋巴細胞白血病的治療方法進行總結分析發現對伊馬替尼耐藥的患者使用第二代酪氨酸激酶抑制劑，仍然可以取得較好的治療效果，而且FLT-3抑制劑通過抑制蛋白質的磷酸化，可以影響信號轉導，從而達抑制響白血病細胞的增殖和分化的效果[6]。楊嫄等人通過給與28例對伊馬替尼耐藥的患者博舒替尼這種藥物之后，其分子學緩解率為43%，6個月細胞遺傳學緩解率為36%，2年無疾病進展率為94%[7]。阮永勝等人在對急性淋巴細胞性白血病復發的研究中提出硼替佐米作為蛋白酶體抑制劑可以使白血病細胞對化療凋亡機制更為敏感，而且目前還有新的分子靶向藥物正在開發中，例如新一代的酪氨酸激酶抑制劑、FLT3抑制劑、JAK抑制劑等[8]。董娜等人則對一些新的分子靶向藥物的治療效果進行了分析，指出口服酪氨酸激酶抑制劑對存在ABL1耐藥性突變的白血病患者仍有治療作用，尤其是T315I突變，治療效應高達100%；JAK激酶抑制劑通過作用于JAK活化突變，改善存在CRLF2過表達的患者預后[9]。劉玲等人指出γ分泌酶抑制劑已應用于臨床T-ALL細胞的治療，并且表明γ分泌酶抑制劑聯合處理T-ALL細胞，可明顯抑制白血病細胞的生長[10]。此外，有研究者認為將Notch1通路的抑制劑與其他通路如PI3K、NF-κB或CK2等的抑制劑聯合使用可能增強抗腫瘤效應，不過仍需要大量臨床數據的支持[11]。

4.總結

目前針對急性淋巴細胞白血病的靶向治療已經取得了一定的成果，但是由于該病的發病機制較為復雜，所以尚未找到一種徹底而有效的根治方法。不過隨著醫學技術的不斷發展和對疾病的深入認識，靶向骨髓微環境的研究可能會為白血病的治療提供新途徑。

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[2]邱國勝,于潔.兒童復發難治性急性白血病分子靶向治療進展[J].現代醫藥衛生,2015,31(17):2604-2607.

[3]呂曉,王欣.急性白血病靶向治療的研究進展[J].癌癥進展, 2009,7(06):617-621.

[4]王曉桃,莫東華.急性淋巴細胞白血病干細胞信號通路及其靶向治療[J].醫學綜述,2012,18(13):1980-1982.

[5]王文娟.淺談成人急性淋巴細胞白血病治療分析[J].世界最新醫學信息文摘,2015,15(23):52-53.

[6]張德云,嚴智昌.成人急性淋巴細胞白血病的現代治療[J].醫學綜述,2014,20(08):1445-1447.

[7]楊嫄,王利.成人Ph陽性急性淋巴細胞白血病治療進展[J].中國藥業,2015,24(09):1-3.

[8]阮永勝,吳學東.兒童急性淋巴細胞白血病復發的研究進展[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2014,08(18):3359-3363.

[9]董娜,沈樹紅.兒童急性白血病診治進展[J].世界臨床藥物, 2013,34(03):133-139.

[10]劉玲,王曉桃.急性淋巴細胞白血病的診斷治療新進展[J].醫學綜述,2014,20(17):3148-3150.

[11]閆慧,劉蘭波,莫茜.Notch1的異常激活與T細胞型急性淋巴細胞白血病[J].臨床兒科雜志,2015,33(05):483-485.

陳佳楠（1993-），河北邯鄲人，本科在讀，臨床醫學專業。