大觀霉素的研究進展及其在畜牧業中的應用探究

潘登，王艷嬌山東魯抗醫藥股份有限公司

大觀霉素的研究進展及其在畜牧業中的應用探究

潘登，王艷嬌
山東魯抗醫藥股份有限公司

本文通過介紹大觀霉素發酵工藝以及分離提純的具體方法，以便于了解其研究進展，并在最后討論了大觀霉素在畜牧業中的廣泛應用前景。

大觀霉素；發酵工藝；分離提純；畜牧業；應用

引言

1971年，我國制藥領域內首次分離出大觀霉素，雖然經過數年的研究，但對其發酵工藝了解相對較少。具體來說，大觀霉素是大觀鏈霉菌產生的一種氨基糖苷類抗生素，也是一種堿性水溶性抗生素。起初人們對其并不了解，曾錯把它分在氨基壞醇類抗生素類別之中，后來進行了糾正。大觀霉素主要由氨基環醇組成、以甙鍵輔助結合而成，在中國的2000年版的《藥典》和美國第二十四版《藥典》中均有對該藥物的記載。1960年，Mason等人在美國的一個實驗室中首次從大觀鏈霉素中提取出了大觀霉素，并發現生物在肌肉中注射大觀霉素會吸收更快，所以一般會將其制成無菌懸浮液注射劑進行肌肉注射，并且通常在臨床中將其制成大觀鹽的形式，這種鹽酸大觀霉素為米白色晶體，分子式為C14H24N207·2HCI·5H20。大觀霉素作為治療奈瑟氏林球菌引發的感染的有效藥物，對于對青霉素有高耐藥性的淋菌株的治療效果更加穩定。

1.大觀霉素的發酵工藝

眾所周知，菌種發酵程度的兩大決定性因素為菌種和發酵培養基。其中，培養基的復雜成分能夠保證了菌種正常生長的必要條件，它包括菌種所需要的碳源、氮源、無機鹽等營養成分。而發酵是合成大觀霉素的關鍵環節，在最開始關于大觀霉素的研究中，科學家對發酵中的溫度、pH和時間進行了重點研究。1972年，美國Opjohn公司取得了令人振奮的結果，公司科研人員基本確定了培養大觀霉素的培養基的成分及含量，探討出了能得到最高產量的發酵溫度和時長以及分離方式。Gomes和Menawat兩人對發酵過程做了詳盡的研究，最終得到了蔗糖的最適濃度，并且總結出了“活化——反應——抑制”的發酵過程。由于抗生素是次級代謝產物，其生成過程較為復雜，在結合了多個學科技術的研發下，我們發現了大觀霉素的合成途徑：其是由葡萄糖經過一系列的反應生成放線胺和大觀糖，再經過酶促縮合而合成的。

大觀霉素的合成，除了與其本身遺傳特性有關外，還會受到環境條件的誘導，如培養基內碳氮源的種類及比例，無機鹽的成分和含量，還有一些稀有元素加入與否都直接影響著大觀霉素的合成和生長。通過研究可以發現，無機磷酸鹽會抑制大觀霉素生長，而硝酸鹽可促進其生長；稀土元素不僅促進大觀霉素生長，還能提高其發酵效價。

2.大觀霉素的分離提純

抗生素的分離純化是從發酵液中提取抗生素成品，所提取的成品必須符合國家藥典的相關濃度要求。大觀霉素可以在溶液中解離，陽離子經過弱酸性陽離子交換樹脂時吸附在樹脂上，這樣再用洗脫液洗脫就可以得到含有雜質的大觀霉素，其中雜質包括熱原、無機鹽和有機物等。熱原是一種內毒素，產生于發酵過程中，它會讓人感到惡寒高熱；陽離子無機鹽會被一起洗脫下來。

2.1發酵液草酸酸化預處理的原理

在大觀霉素發酵液中，除了有我們需要的產物外，還包含菌絲、培養基和各種代謝副產物等。

發酵液中對提取大觀霉素影響最大的是金屬離子和蛋白質，它們的存在影響離子交換樹脂的吸附能力。所以我們調節pH值使發酵液呈酸性，就可以有效的去除這兩種雜質。在調節過程中所加的溶液為草酸，因為它相對溫和，不會對菌種產生不良效應，而且還可與金屬離子產生沉淀；蛋白質則用等電點法去除，草酸調節pH使之與蛋白質等電點相同，這時蛋白質就被沉淀下來。

2.2大孔離子交換樹脂的吸附原理

在抗生素分離中，通過離子交換法可將抗生素轉移到樹脂上再洗脫下來，并且能濃縮抗生素濃度使其被分離提取。離子交換樹脂是網狀結構的高分子酸或堿聚合物，其性能穩定，結構分明，骨架上的活性離子可以與溶液中的離子進行交換，從而置換出所需的大觀霉素陽離子。在過去，大觀霉素提取工藝通常采用的原料是LK—1l樹脂，是一種弱酸型陽離子交換樹脂，孔徑大，能夠促進置換效率的提高。隨著科學不斷技術，技術人員將LK—12離子交換樹脂代替了LK—1l樹脂，從而進一步提高了吸附能力，而且更加經濟實惠。

3.大觀霉素在畜牧業中的應用與發展

隨著經濟全球化風潮的涌動，世界各國之間的自由貿易興起，農副產品的出口越來越多。而阻礙出口的不只是關稅壁壘，更多的是“綠色壁壘”，即出口產品是否符合安全標準。所以出口牲畜的質量成了最重要的把關點，安全獸藥的使用把握這一問題的重要措施。由于大觀霉素毒性低，在安全劑量之內對哺乳動物的內臟毒副作用小，經實驗證明，給小鼠灌服大觀霉素后并沒有發現毒副作用；對其肌肉注射后一小時達到血液高峰，六小時后80%的大觀霉素就會從尿液排除，在48小時后體內無殘留，所以大觀霉素成為當前獸藥的選擇材料之一。作為一種新型獸藥，大觀霉素的抗性菌株少，使其能抵抗多種病菌，且治愈率很高。世界各地已有很多國家使用大觀霉素作為常備的獸藥，其作為獸藥和飼料添加劑的市場廣闊，應用前景一片大好。

結語

綜上所述，本文通過對大觀霉素發酵工藝的簡單介紹可以了解到它的關鍵發酵所需條件以及各種影響因素，這對于更好的研制出大觀霉素發酵液具有一定促進意義；并且筆者還討論了大觀霉素分離提純的具體方法，以及去除雜質的有效辦法和交換技術，進而提高交換效率，得到更多的產物；最后通過對大觀霉素在畜牧業中的廣泛應用前景介紹，闡述了大觀霉素良好的市場前景，相信大觀霉素發酵工藝會在未來的獸藥以及臨床治療領域發揮著重要作用。

[1]王宏斌,邵素蘭.原生質體再生技術在大觀霉素菌種選育中的作用[J].中國抗生素雜志,2013,28(11):696-697.

[2]向砥,李炯,姚建銘,等.離子注入選育高產壯觀鏈霉菌的研[J].激光生物學報,2012,11(4):276-279.

潘登（1987-），男，吉林省長春人，本科，學士，助理工程師，研究方向：藥品生產。