冠心病患者應用氯吡格雷引起的抵抗發生率及其危險因素

李強

[摘要] 目的 研究冠心病患者應用氯吡格雷引起抵抗（CPGR）的發生率及其相關危險因素。 方法 收集2013年6月～2014年6月廣東省人民醫院符合研究條件的冠心病患者86例。所有入選研究對象入院后常規給予口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d，并于服用氯吡格雷和阿司匹林前、后5～7 d分別采血，測定其血小板聚集率（PA），以血小板聚集抑制率（ΔA）≤10%（包含負值）定義為CPGR。根據ΔA≤10%將研究對象為CPGR組和非CPGR組，比較兩組患者空腹血糖值、糖化血紅蛋白、血小板平均體積、總膽固醇、三酰甘油等指標，分析CPGR的相關危險因素。 結果 86例患者CPGR的發生率為38.40%。兩組患者空腹血糖值、糖化血紅蛋白、血小板平均體積比較，差異有統計學意義（P<0.05）。Logistic回歸分析的結果顯示，CPGR的獨立危險因素有高空腹血糖、高糖化血紅蛋白、高血小板平均體積。 結論 冠心病患者服用氯吡格雷藥物存在CPGR現象，而PA的測定可幫助發現此類患者。高空腹血糖、高糖化血紅蛋白與高血小板平均體積可能是冠心病患者發生CPGR現象的危險因素。

[關鍵詞] 氯吡格雷；冠心病；抵抗；危險因素

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）03（a）-0035-03

[Abstract] Objective To observe the incidence and the relevant influential factors of clopidogrel resistance （CPGR） in patients with coronary heart disease. Methods 86 qualified patients with coronary heart disease at People′s Hospital of Guangdong Province from June 2013 to June 2014 were collected.After admission，all the patients were treated with regular oral medications of aspirin and clopidogrel with daily dose of 100 mg and 75 mg everyday respectively.Blood collection was taken before and after oral medications within 5 to 7 days，followed by measuring the platelet aggregation（PA）.According to the standards，inhibitory rate of blood platelet aggregation（ΔA）≤10%（including negative） could be defined as CPGR.Based on the ΔA value，all patients were divided into CPGR group and non-CPGR group.Several index of these two group of patients，including average fasting blood sugar，glycosylated hemoglobin，platelet volume，total cholesterol，triglyceride were compared，and then the related risk factors of clopidogrel resistance was analyzed. Results Among the 86 patients，the incidence rate of CPGR was 38.40%.Fasting plasma glucose，glycosylated hemoglobin and platelet volume between the two groups was significant differences respectively（P<0.05）.Logistic regression analysis revealed that fasting plasma glucose，glycosylated hemoglobin and platelet volume were independent risk factors of clopidogrel resistance. Conclusion Patients with coronary heart disease exactly appeared CPGR，and measuring the PA can help identiy these patients.Fasting plasma glucose，glycosylated hemoglobin and platelet volume may be risk factors of clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease.

[Key words] Clopidogrel；Coronary heart disease；Resistance；Risk factors

冠心病是冠狀動脈性心臟病的簡稱，是一種常見、多發病，是指冠狀動脈循環發生功能性或器質性的改變而引起冠狀動脈血流和心肌需求之間的不平衡導致心肌缺血性損害的一種心臟病，故又稱缺血性心肌病。冠心病的發生與冠狀動脈粥樣硬化狹窄的程度和支數有密切關系；同時高血壓、糖尿病，過度肥胖以及不良生活習慣等是誘發該病的主要因素[1]。抗血小板藥物氯吡格雷能有效減少冠心病患者發生動脈閉塞的風險，是治療心腦血管疾病及預防動脈閉塞的標準治療。然而，即使采用此種標準治療方案仍有一部分患者出現血栓性并發癥，血栓性疾病的復發性風險也明顯提高。因此有學者提出了氯吡格雷抵抗（CPGR）的說法[2-3]。有文獻報道，臨床常用抗血小板藥物氯吡格雷發生CPGR的幾率為11%～44%[4]，而在廣東省內單獨研究冠心病患者應用氯吡格雷發生CPGR的可能相關臨床生化影響因素較少。本研究旨在探討冠心病患者應用氯吡格雷引起CPGR的發生率及可能相關的臨床生化影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年6月～2014年6月廣東省人民醫院符合研究條件的冠心病患者86例，年齡63～88歲，平均（72.3±9.5）歲；男48例，女38例；有糖尿病史52例，急性冠狀動脈綜合征35例，合并高血壓32例，有吸煙史43例。冠心病患者的診斷標準：符合1979年國際心臟病學會和協會及世界衛生組織所制定的標準。排除標準：①術前2周應用華法林等影響血小板聚集抑制率的藥物；②48 h內發生的急性心肌梗死；③存在阿司匹林或氯吡格雷使用禁忌證；④各種血液系統疾病、出血性疾病或出血傾向；⑤伴有嚴重肝腎功能損害或惡性腫瘤。

1.2 抵抗標準

CPGR標準：服用氯吡格雷后的血小板聚集率（PA）較服藥前下降≤10%[5]，即血小板聚集抑制率（ΔA）=治療前PA-治療后PA，ΔA≤10%（包括負值）時認為存在CPGR。

1.3 方法

1.3.1 藥物治療及測定方法 所有患者于雙抗血小板藥物治療前采血，次日起同時服用阿司匹林（德國拜耳公司，國藥準字J20130072）100 mg/d和氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，H20130083]75 mg/d，連續使用>1周。于服藥前及服藥5～7 d后分別采血測定5 μmol/L二磷酸腺苷（ADP）誘導的PA，并計算ΔA，采用光比濁法測定PA。以Gurbel等[6]定義的CPGR為標準，即ΔA≤10%（包括負值）時，認為存在CPGR。

1.3.2 分組標準 根據ΔA≤10%與否將研究組分為CPGR組和非CPGR組，分析兩組患者各自的空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、血小板平均體積等相關臨床指標。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行分析，計量資料采用獨立樣本t檢驗，應用Logistic回歸分析各種可能的危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CPGR發生率

86例冠心病患者中，CPGR組33例（38.40%），非CPGR組53例（61.60%）（圖1）。CPGR組對ADP誘導的PA為（21.5±13.8）%，非CPGR組對ADP誘導的PA為（63.6±14.2）%（圖2）。

2.2 兩組患者相關臨床生化指標的比較

CPGR組患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白、血小板平均體積與非CPGR組比較，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者的總膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白A、載脂蛋白B、載脂蛋白A/B、血小板計數、血小板平均分布寬度比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.3 CPGR多因素Logistic回歸分析

回歸分析顯示，CPGR的獨立危險因素有高空腹血糖值（P=0.001），高糖化血紅蛋白值（P=0.003）和高血小板平均體積（P=0.009）（表2）。

3 討論

氯吡格雷作為血小板ADP受體抑制劑，具有起效快、作用強和耐受性好等優點[7]，近年也成為繼阿司匹林之后應用最廣泛的抗血小板藥物。因其作用在不同患者，存在個體差異，部分患者服用氯吡格雷失效而發生CPGR。有文獻報道，臨床常用抗血小板藥物發生CPGR的幾率為11%～44%，有可能受臨床狀態、采血間隔時間或檢測方法學不同的影響[8]。本研究采用光比濁法，在86例冠心病患者中CPGR率為38.40%，與文獻報道的結果相一致。

光比濁檢測法是目前臨床上應用最多的方法之一，其能較好地反映臨床結果，被認為是目前檢測血小板功能的金標準。但是此方法特異性不高，對樣本含量及操作的技術要求較高。目前檢測血小板聚集功能尚無統一方法，但ADP誘導的PA測定可作為一個重要的實驗室檢測指標，其可幫助及時發現CPGR患者。

CPGR受多種因素影響，目前其機制也未完全明確。本研究結果顯示，高空腹血糖、高糖化血紅蛋白、高血小板平均體積可能是發生CPGR的危險因素。有報道指出，糖尿病是發生CPGR的高危險因素[9]，與本次研究的高空腹血糖、高糖化血紅蛋白相符合。胰島素抵抗患者導致高空腹血糖與高糖化血紅蛋白，而胰島素抵抗更易出現血小板抵抗。糖尿病是一種血栓前狀態，上調P2Y12受體功能，削弱了胰島素抑制的血小板活化，機體對氯吡格雷的敏感性下降，從而發生CPGR[10-11]。在分析血小板相關參數過程中發現，CPGR組的血小板平均體積值高于非CPGR組，差異有統計學意義（P<0.05）。血小板平均體積是反映血小板活性的常用參數，體積大的血小板含有更多致密顆粒，活性更強。血小板平均體積的升高常伴隨促血小板聚集的因子表達增加，包括血栓素A2、GPⅠ b和GPⅡb/Ⅲa受體等[12-13]。高血小板平均體積與血小板糖蛋白受體的表達增加呈顯著正相關，可能是高血小板平均體積發生CPGR的潛在機制[14-15]。本次研究未發現血脂相關參數、血小板計數與CPGR存在相關性，血脂因素和血小板數目對氯吡格雷藥效可能無影響。

綜上所述，對氯吡格雷治療的冠心病患者，有必要作PA的檢測，以便及時發現CPGR。同時，對于空腹血糖、糖化血紅蛋白、血小板平均體積增高的冠心病患者，應密切注意觀察，及時增加劑量或更換藥物，以達到改善臨床治療的目的。

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（收稿日期：2015-11-06 本文編輯：王紅雙）