血管緊張素轉換酶抑制劑的應用研究進展

蘇文生

【摘要】 ACEI（血管緊張素轉換酶抑制劑）是在上世紀發展起來的應用最廣泛的一類抗高血壓、抗心力衰竭藥物，臨床也將其用于左心室肥大的預防、阻止心肌缺損損傷、糖尿病腎小球病變等。我國已將ACEI納入《國家基本藥物目錄》及《高血壓防治指南》當中，現已作為一線抗高血壓藥物而被大家所接受和使用。

【關鍵詞】 血管緊張素轉換酶抑制劑；臨床應用；研究進展

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2016）03-0016-02

ACEI用于高血壓及心衰治療中已有20多年的歷史，大量的研究證實ACEI不僅具有良好的降壓效果，還能有效改善CHF患者心功能，降低死亡風險[1]。本文就ACEI的臨床應用的研究進展進行詳細的論述。

1、ACEI藥理學研究

人體血壓調節的最重要的內分泌系統是RAAS（腎素-血管緊張素-醛固酮系統），α-2球蛋白（血管緊張素原）則是一種糖蛋白，由400個氨基酸在肝臟內合成[2]。其中腎素作為腎臟所釋放的一種特異性極高的氨基酸糖蛋白，是一種蛋白水解酶，可在血漿中將α-2球蛋白水解成Ang I（10肽血管緊張素I），Ang I無升壓活性。腎臟中的ACE（血管緊張素轉換酶）則可催化發生兩種反應：① 水解AngI，去掉C端的亮氨酸及組氨酸，并生成Ang II（8肽血管緊張素II），Ang II可發揮收縮血管、促進血壓升高，并在氨基轉肽酶作用下，門冬氨酸失去N端而成為AngIII（7肽血管緊張素III），AngIII可促釋放醛固酮，導致血壓上升。② 促進緩激肽失活，緩激肽具有降壓活性，并繼而生成7肽化合物，失去活性。所以，在血壓控制中RASS的AngII非常關鍵[3]。鑒于這些研究成果，聯合藥理學研究認為ACEI藥理包括幾個方面：

1.1 抑制血漿腎素系統ACEI可直接抑制ACE，降低AngII、醛固酮水平。同時ACEI還對腦、腎、血管壁等局部組織中的ACE活性具有抑制效果，可以對抗Ang I升壓[4]。 此外，ACEI還會降低緩激肽降解，使其血漿水平升高，提高緩激肽舒張血管的效果。

1.2 改善左心室功能及擴張動靜脈ACEI能在持續抑制RAAS的同時改善左心室功能，降低心衰患者的肺毛細血管楔壓及心臟充盈壓，提高心臟輸出量及射血分數[5]。ACEI在擴張小動靜脈的同時，還能擴張冠狀動脈及腎動脈，從而降低血管阻力及冠脈、腎脈阻力，提高冠脈血流量及靜脈容量，減少回心血量及心臟負荷，緩解腎動脈閉塞性高血壓。研究表明ACEI還可增加腎血流量及GRF，促進尿鈉排泄，減少體液總量，有助于預防腎臟損傷及糖尿病[6]。

1.3 調節血脂及清除氧自由基 ACEI可顯著降低CH（血漿膽固醇）、TG（三酰甘油），改善機體血脂代謝。另一方面，ACEI還能促進氧自由基清除，保護心肌細胞。在氧自由基清除的情況下，還能使得內源性舒張因子作用得到強化，改善動脈硬化，預防血栓形成及血管痙攣，促進血管擴張[7]。

2、ACEI應用研究進展

ACEI主要用于高血治療當中，對合并CHF（充血心力衰竭）、糖尿病、心肌梗死、DN（糖尿病腎病）、動脈硬化、左心室功能不全等疾病的高血壓患者治療也有一定效果[8]。

2.1 用于高血壓降壓治療 ACEI以阻斷RAAS系統來發揮降壓效果。ACEI用藥后，AngII形成受阻，血管擴張，醛固酮分泌減少，繼而血容量下降，血壓降低。一般ACEI降壓過程中不會出現心率加快、水或鈉潴留等不良情況，患者耐受性良好，同時對機體血糖代謝及血脂代謝無明顯影響，還能改善機體胰島素抵抗水平，對多個臟器具有一定保護作用。研究表明ACEI與利尿劑聯合用于高血壓治療時可明顯改善血管舒張，且患者生化指標及心理無影響。另有研究者發現ACEI與ARB（血管緊張素II受體拮抗劑）聯合用于腎性高血壓治療中具有顯著效果，且安全性高[9]。

2.2 用于CHF治療中 CHF是復雜的癥候群，也是各種心臟病終末期。CHF患者多伴有RAAS系統激活劑AngII升高，因此，現在臨床治療CHF時也將降低RAAS系統活性及交感神經興奮性納入其中，這種抑制心肌重建對CHF患者預后非常重要。目前，ACEI已用于心功能不全的治療當中，已經有研究證實其具有預防心肌重建、提高心肌和血管順應性、改善心室功能等多重作用，并認為這對緩解心衰癥狀、提高生活質量、降低心衰性死亡率具有重要意義[10]。研究者發現不論是輕度CHF患者，還是中重度CHF患者，在ACEI治療后都能收到良好的效果[11]。分析認為CHF的這種積極效用與其抑制RAAS系統、抑制緩激肽降解及醛固酮分泌等有關，如此一來，血管阻力及心室壁張力明顯下降。另外，ACEI還能降低兒茶酚胺、精氨酸加壓素的濃度，使得副交感神經張力提高、心肌耗氧減少。所以說，ACEI也是CHF治療的重要藥物。研究報道CHF患者在基本治療的前提下應用培哚普利及螺內酯治療半年后，患者的氣短、心慌、呼吸困難等明顯改善，同時左心室收縮末期及舒張末期的內徑顯著下降，左心室射血分數顯著增加[12]。有人對比研究CHF常規治療與聯合ACEI治療效果，發現聯合賴諾普利患者的臨床療效高于常規對照組。

2.3 用于心肌梗死治療 ACEI有良好的保護心肌作用，可以減少心肌缺血再灌注受損，主要作用機制在于抑制產生氧自由基、提高心肌血流量、降低梗死面積等。ACEI還具有減少缺血性再灌注導致的心律失常，對心肌重構發揮預防和逆轉作用，大大減少心衰的發生率。國外有研究表明ACEI治療心肌梗死患者是能縮小梗死面積，降低心衰發生率及死亡率[13]。我國也有研究發現心肌梗死患者接受卡托普利及普伐他汀治療后，心血管事件明顯減少。

2.4 用于糖尿病治療中 現在已經有證據證明糖尿病與高血壓之間存在一定相關性，高血壓人群中10%～20%患有糖尿病，而糖尿病人群中50%患有高血壓[14]。糖尿病患者胰島素缺乏或抵抗使得血脂血糖代謝紊亂，極易導致心血管病變。應用ACEI類藥物治療后可以使機體對胰島素的敏感性提高、胰島素抵抗性降低。越來越多的人認為糖尿病者若伴有蛋白尿，不論是否高血壓，都應接受ACEI治療。還有項研究表明ACEI可以延緩DN病情進展，尤其是腎小球病變合并蛋白尿患者效果更佳[15]。

2.5 用于DN及其他腎病治療腎臟疾病的常見表現就是蛋白尿、高血壓，其中DN是最嚴重的一種糖尿病并發癥。研究認為對于腎病患者來說，應用ACEI治療可以阻擋血管緊張素系統，從而可以降低蛋白尿，繼而終末期腎病的風險也明顯下降[16]。ACEI用于DN及其他腎病治療中的主要作用機制在于：擴張腎小球小動脈和降低腎小球內壓，改善腎小球損傷及腎損傷。另一方面，ACEI還可降低腎臟細胞外基質的蓄積，延緩腎小球硬化劑腎間質纖維化的進程。國外的研究認為不論是哪一類型的DN，經ACEI治療1個月后蛋白尿都會明顯下降，腎小球率過濾明顯改善，終末期腎病發生率會明顯下降，而且越早應用ACEI、應用時間越長，其療效越好。我國也有研究者經過研究發現ACEI可以保護腎小管功能，降低DN患者尿蛋白排泄[17]。

2.6 用于左心室舒張功能不全治療中 ACEI還能抑制神經內分泌系統激活。BNP（腦鈉肽）作為心臟神經激素的一種，在血容量增加、壓力過大時會由心肌細胞分泌。研究者發現ACEI聯合β-受體阻滯劑可以提高冠脈灌注，并改善心肌順應性，對舒張功能不全性心衰治療有效。貝那普利可顯著改善高血壓者左心室舒張障礙，并使得BNP水平降低[18]。

3、小結

目前，臨床上多個領域都在應用ACEI。與其他降壓藥相比，ACEI在降壓的同時，還具有改善腎功能、降低尿蛋白等作用。研究者認為，將ACEI作為基礎藥物，聯合使用其他降壓藥可以提高降壓效果，并減少降壓藥使用量及其不良反應，患者的治療依從性也可得到提高。總之，ACEI不僅可以用于降壓治療，還可以在CHF、DN、心肌梗死及糖尿病等治療當中發揮積極作用。期望在不久的將來，ACEI還可用于心血管疾病之外的疾病治療當中，讓患者更多受益。

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