糖尿病腎病的發病機制和臨床治療現狀

吳冰

[摘要] 糖尿病腎病是由不同病因與發病機制引起的體內胰島素不足所致的糖、蛋白質、脂肪代謝障礙，而以慢性高血糖、腎小球硬化，尿蛋白量超標為主要臨床表現的全身性疾病。該文僅就糖尿病腎病的發病機制和臨床治療現狀進行綜述。

[關鍵詞] 糖尿病腎病；發病機制；臨床研究

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2016）03（b）-0197-02

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是由于糖尿病引起的一種嚴重的微血管并發癥，是一種常見的代謝性、循環性的全身系統疾病，如不及時治療，最終會導致終末期腎病，腎衰竭，對腎臟造成不可逆的損傷，最終形成糖尿病腎病，其發病率和危害僅次于腎小球腎炎[1-2]。DN的發病機制復雜，經過多年的臨床研究，現在普遍認為DN的形成是由于糖尿病的糖代謝異常，蛋白質代謝異常，脂肪代謝異常引起的腎臟血流動力改變而引起的腎臟嚴重病變。據報道，2008年，中國有9 200萬糖尿病患者，此后每年以550萬人數的速度增加，2015年達到1.3億，處于糖尿病前期的患者更是高達1.6億，而血糖不正常的人超過3億。探討DN的發病機理和尋找有效的防治方法一直是糖尿病研究領域的熱點方向，該文僅對糖尿病腎病的發病機理和臨床治療進展進行綜述，以期指導臨床用藥。

1 糖尿病腎病的發病機理及臨床研究進展

DN的組織學病變是腎小球基底膜增厚，細胞外基質增多，經過多年的臨床研究，學術界一直認為DN的發生發展是由于糖尿病患者的持續高血糖，高血脂引起血液學改變，血液動力學改變，導致細胞外基質生成增多，最終導致對腎臟的不可逆損傷導致的嚴重病變。

1.1 糖基化終末產物的產生

糖基化終末產物（advanced glycationend products，AGEs）的出現是由于糖尿病患者胰島素分泌不足導致的血液中血糖濃度一直維持較高水平，長時間的持續高血糖導致葡萄糖與血液中的蛋白、核酸、氨基酸和各種脂類等大分子物質的游離氨基與葡萄糖、果糖等還原糖的醛基發生的縮合、重排、氧化修飾等一些列復雜的化學反應，最終形成的穩定化合物-AGEs，結構多樣，在機體內以多種形式存在[3]。形成的AGEs在機體的不同組織和器官上都有積累，成纖維細胞，血管內皮細胞，腎小球，心肌，肝臟，它不僅直接影響各個組織器官的功能，參與疾病的產生，還可以通過特異性的受體結合改變蛋白質和細胞的功能，引起病理變化。如AGEs常常吸附在腎臟上，導致腎小球基底膜增厚，基質增寬，腎小球硬化或者間質纖維化等腎臟病變。引起糖尿病腎病，還能導致糖尿病繼發的視網膜病變，老年性癡呆、動脈血管粥樣硬化等嚴重疾病。許惠琴等觀察山茱萸環烯醚萜總苷（ICO）對糖化終產物（AGEs）培養腎小球系膜細胞（GMC）形態學、細胞周期及氧化應激的影響。結果形態學顯示，GMC在AGEs的刺激下，細胞數量明顯增多，細胞結構不甚清晰，細胞S期延長，G0/G1縮短，細胞內SOD、GSH-Px下調，ROS、MDA上調。在系統中加入ICO后細胞異常增殖明顯減少，細胞形態趨于正常，使S期細胞減少，SOD、GSH-Px活力提高，ROS、MDA含量降低。ICO能對抗AGEs對GMC的損傷作用，其可能是通過抑制氧化應激來保護GMC免受AGEs的損害，從而達到防治糖尿病腎病的目的。

1.2 活化多元醇代謝通路

人身體中的醛糖還原酶（aldose reductase，AR）可以控制多元醇多路的開關，在正常的生理條件下，AR與葡萄糖結合率很低，多元醇通路處于關閉狀態。而糖尿病患者的長期高血糖狀態可以激活AR，激活狀態的AR造成體內山梨醇的增多和NADPH的缺失，引起細胞內肌醇濃度下降，使機體的氧化能力增提，干擾細胞正常的代謝[4]。封衛毅等研究甲鈷胺、格列齊特及其聯合用藥對鏈脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠坐骨神經功能和多元醇代謝通路的影響。聯合用藥對鏈脲佐菌素糖尿病大鼠坐骨神經形態學改變有明顯保護作用，坐骨神經傳導速度明顯提高，坐骨神經Na+，K+ ATP酶活性增強，醛糖還原酶活性降低，葡萄糖含量減少，結果顯示，其聯合用藥對STZ糖尿病大鼠周圍神經功能有明顯的保護作用，對周圍神經組織多元醇通路增強有明顯的抑制作用。

1.3 蛋白激酶C活性增強

蛋白激酶C是體內一組重要的蛋白激酶，廣泛存在于人體的細胞、組織和器官中，參與細胞增值、分化、信號傳遞等。糖尿病患者的持續高血糖使組織細胞中的DAG增加，使蛋白激酶C被激活，增加MC的NO產生，使血管擴張，腎臟血流增加，腎小球通透性增高，導致早期DN。王海穎等研究糖尿病大鼠腎皮質蛋白激酶C活性的變化及牛蒡子提取物對其影響，探討牛蒡子粗粉及提取物治療糖尿病腎病的作用機制。結果表明，經牛蒡子粗粉及提取物治療后，糖尿病大鼠尿量、腎重 體重、尿白蛋白均有明顯減少。牛蒡子提取物能降低胞膜PKC活性，起到對腎臟的保護作用。羅霞等[5]觀察AMPK基因治療對糖尿病大鼠腎臟的保護作用并進行相關機制研究，rAAV2介導的AMPK-CA基因治療可能通過增加糖尿病大鼠腎臟AMPK活性，抑制mTOR信號通路，緩解基質沉積，對糖尿病大鼠腎臟起保護作用。

1.4 脂肪代謝異常

糖尿病患者除了糖代謝異常外，常常伴隨著脂肪代謝異常。DN患者早期以甘油三酯升高為主，伴隨著病情的發展，出現蛋白尿，出現TG，GC，LDL-C均顯著升高，終末期上述參數更加嚴重，并可出現低密度脂蛋白顯著增高的現象，脂肪代謝異常是指脂肪不能正常代謝，大量蓄積沉降在身體的組織器官中，對身體的器官和組織帶來損害[6]。近年來，植物多酚在預防和改善脂肪代謝紊亂等方面取得了一定進展[7]。李斐，雷雨穎[8]研究了益氣養陰化瘀方辨治對糖尿病高脂血癥模型小鼠的影響性，對照組給予四氧嘧啶治療，試驗服組給予益氣養陰化瘀方治療，均連續灌胃4周后觀察小鼠體質量、FBG、CHO、TG、INS、C-P、HOMA-IR、IS差異性。結果顯示，益氣養陰化瘀方可改善糖尿病高脂血癥小鼠一般體征，對糖、脂代謝紊亂和胰島素抵抗有拮抗作用。賈忠輝等比較了大黃酸和辛伐他汀對糖尿病db/db小鼠脂代謝紊亂的影響以及它們對糖尿病腎病腎臟損傷的保護作用，從實驗結果可以看出，大黃酸和辛伐他汀均能夠改善2型糖尿病模型db/db小鼠的脂代謝紊亂，但二者療效無明顯差異；大黃酸在降血糖、降低尿白蛋白排泄量、穩定腎功能的作用、減少腎小球肥大、細胞外基質增生的作用和對TGF-β、FN表達的下調作用等主要指標都明顯強于辛伐他汀。大黃酸作為一種全新的降低血脂藥物，可以作為治療糖尿病腎病的候選藥物。

綜上所述，腎臟血流動力學異常，氧化應激以及遺傳學因素，都有可能引起DN的發生，雖然經過多年的研究，但其發病機制還沒有完全闡明，該文僅僅是對近些年的研究進展進行綜述，要想取得更好的治療效果，還需要對該病進行更加深入的研究。

[參考文獻]

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[3] 周燕瓊，金成，張英. 晚期糖基化終末產物（AGEs）形成途徑、檢測方法和抑制手段研究進展[J].中國食品科學，2013，13（6）：175-184.

[4] 陳振宇，湯禮軍. 多元醇通路與氧化應激在糖尿病慢性并發癥中的關系[J].西南軍醫，2014，16（3）：334-336.

[5] 羅霞，鄧玲艷，許文娟.腺苷酸活化蛋白激酶通過抑制mTOR信號通路緩解糖尿病大鼠腎臟細胞外基質沉積[J]. 華中科技大學學報，2015（1）：45-48.

[6] 孫曉威，姜曉艷. 非酒精性脂肪肝與慢性腎臟病關系的研究進展[J]. 檢驗醫學與臨床，2016（1）：56-58.

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[8] 李斐，雷雨穎. 益氣養陰化瘀方辨治對糖尿病高脂血癥模型小鼠影響的實驗研究[J]. 中國中醫基礎醫學雜志，2014（11）：39-40.

[9] 賈忠輝，劉志紅，鄭敬民，等. 大黃酸和辛伐他汀對db/db糖尿病小鼠脂代謝紊亂和腎臟保護作用的比較[J]. 腎臟病與透析移植雜志，2006（3）：38-44.

（收稿日期：2015-12-15）