黃素衍生物在有機合成中的應用

徐　寧，黃文華

(天津大學化學系，天津 300350)

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黃素衍生物在有機合成中的應用

徐寧，黃文華

(天津大學化學系，天津 300350)

摘要：相對于傳統氧化還原反應催化劑，黃素衍生物催化的氧化還原反應具有反應活性高、收率高、化學選擇性和立體選擇性好等優點。綜述了近年來黃素衍生物在有機合成中的應用進展，包括硫醚、硫醇、烯烴、環丁酮、醇、硼酸、胺的氧化反應及醛、烯烴的還原反應，并對相關機理進行了討論。

關鍵詞：黃素衍生物；有機合成；氧化反應；還原反應；催化劑

黃素輔基(FMN、FAD)是由維生素B2(核黃素)轉化形成的。FMN、FAD是黃素酶(氧化還原酶)的輔基，其中FMN是呼吸鏈中氫和電子的傳遞體，FAD則主要參與有機物(如脂肪酸等)的氧化脫氫。這兩種輔酶與多種蛋白結合形成黃素蛋白，參與機體的生物氧化反應及能量代謝。FMN、FAD能以3種不同氧化還原狀態(圖1)的任一種形式存在。

核黃素異咯嗪環的1位和5位N原子上的2個活潑雙鍵賦予了FAD/FMN易發生氧化還原反應的能力，而在有機合成中，具有異咯嗪環結構的化合物可以催化多種氧化還原反應，且反應條件溫和、收率高。鑒于此，作者對異咯嗪環結構化合物在有機合成中的應用進行綜述，擬為進一步拓展黃素衍生物在有機合成中的應用提供幫助。

1在硫醚和硫醇氧化反應中的應用

Cibulka小組報道了在微胞中，以黃素衍生物1為催化劑、H2O2為氧化劑，將硫醚氧化為亞砜的反應[1](圖2)，反應原理如圖3所示。

黃素鹽Fl+被H2O2氧化得到過氧化態Fl-OOH，Fl-OOH將硫醚氧化為亞砜，自身被還原為Fl-OH，Fl-OH水解變回黃素鹽Fl+，完成反應循環。該小組首次報道了黃素衍生物在納米集合體中的反應，該反應在微胞中的反應速率遠大于在均相溶液中的反應速率。另外，微胞介質對黃素衍生物的催化效果有很好的促進作用，在微胞中，加入黃素衍生物的反應速率比沒有加黃素衍生物的反應速率快40倍左右；而在均相溶液中，最多快7倍。

Cibulka小組首次報道了N-10位上為季胺鹽氮原子的催化劑黃素衍生物2[2]，該催化劑具有高效的對映選擇性。在室溫下，以水/乙醇為反應介質、H2O2為氧化劑、黃素衍生物2為催化劑，可將硫醚氧化為亞砜(圖4)。其中，芳香族硫醚收率比脂肪族硫醚收率低很多，二丁基硫醚反應1 h收率達93%，表明黃素衍生物2更適用于脂肪族硫醚的氧化反應。另外，該反應無氧化過度的現象，除異丙基硫醚外，其它底物均存在很好的對映選擇性。

Cibulka小組根據環糊精(CDs)可以作為模擬酶加快有機反應速率并可提供手性環境這一想法，以H2O2為氧化劑、以N-5被乙基取代的黃素衍生物和環糊精(CDs)通過共價結合形成的新型黃素衍生物3為催化劑，氧化硫醚生成手性亞砜[3](圖5)。該方法不僅適用于芳香族硫醚，同時也適用于各類脂肪族硫醚。由于這種重新修飾的催化劑具有手性的底物結合位點，產物均具有高于98%的轉化率和高于77%的對映選擇性。另外，該反應不存在過度氧化現象，為獲得具有對映選擇性的亞砜提供了新的催化方案。

Cibulka小組首次報道了在氯仿/水或二氯甲烷/水的兩相反應介質中，以黃素衍生物4為催化劑，將硫醚氧化為亞砜[4](圖6)。該反應屬于相轉移反應。轉化率主要取決于水相的pH值，當pH=7時，可實現最大轉化。另外，黃素衍生物4的催化作用也至關重要，加入黃素衍生物4后，脂肪族硫醚和芳香族硫醚均可完全氧化，收率45%～98%，而沒有加入黃素衍生物4的收率極低。反應機理是：H2O2通過可逆的共價鍵與黃素衍生物4結合后，過氧化態Fl-OOH具有更強的親油性，經過萃取即可從水相進入有機相與親油性的底物結合并反應，另外，過氧化態Fl-OOH的氧化性要遠遠強于H2O2[5]，可實現在有機相中對底物的氧化。

Imada小組[6]報道，在氟類溶劑(如2,2,2-三氟乙醇)中，以水合肼為還原劑、黃素衍生物5為催化劑，空氣中室溫反應，可以將硫醚氧化為亞砜(圖7)。在黃素衍生物催化的氧化反應中，黃素衍生物需要相應的還原劑完成催化循環過程，以前報道的還原劑大多是還原性輔酶[NAD(P)H]，而水合肼在氟化的醇溶劑中是一種更加簡單有效的還原劑，只需要0.5 mol即可完成氧化反應，另外，該反應的副產物是N2和H2O，無任何環境危害。但由于該反應所用溶劑2,2,2-三氟乙醇價格高昂且危害環境，故不適合大規模生產。

Imada小組[7]還報道了一種修飾過的黃素衍生物6催化硫醚氧化反應，由于黃素衍生物6的過氧化態Fl-OOH的特殊氧化性，使該類氧化反應具有很好的化學選擇性，如圖8所示。

雖然底物中含有多種活潑基團，如：雙鍵、三鍵、羥基、醛基、氨基，但黃素衍生物6只氧化硫醚部分[8]，對上述活潑基團沒有影響。而用過渡金屬催化此類反應時，由于氧化后的金屬可作為氧提供者、電子轉移者、不活潑C-H鍵的氫提供者，從而催化底物上的活潑基團，影響硫醚氧化。所以，該反應僅適用于多種官能團同時存在于底物中，只氧化硫醚部分的反應。

Imada小組[7]報道，以H2O2為氧化劑、具有平面結構的手性黃素衍生物7為催化劑，催化硫醚發生不對稱氧化反應，得到具有對映選擇性的亞砜[9](圖9)。由于黃素衍生物7和H2O2的非對映選擇性疊加，形成了具有光學活性的黃素過氧化態，該過氧化態黃素具有特殊的平面結構，空間位阻更小，更利于不對稱反應。另外，底物和手性過氧化態黃素的疏水作用對于識別前手性底物具有重要作用。

Backvall小組基于催化劑固定到某一載體上可實現催化循環，以甲醇與離子液體[bmim]PF6的混合溶液為反應介質、黃素衍生物8為催化劑、H2O2為氧化劑，室溫反應2 h，將硫醚氧化為亞砜，收率84%[10]。該反應最大的改進之處是黃素衍生物8的C-7、C-8位上鏈接了羧基，這不僅提高了催化劑的氧化能力，而且增大了其極性，有利于固定于離子液體形成穩定的催化體系，避免浸出。另外，該反應不存在過度氧化的現象，且具有很好的化學選擇性，若底物中含有其它活潑基團(如雙鍵或三鍵)時，只將硫醚氧化為亞砜，收率60%～91%(圖10)。被離子液體固定的黃素衍生物8重復使用7次，活性幾乎沒有變化，這也是該反應的一大優勢。

Fraaije小組報道，通過輔因子的重新設計，人工改造后的黃素蛋白質(即核黃素與蛋白質(RfBP)結合形成新型的黃素衍生物)可以作為生物催化劑催化氧化硫醚為亞砜，并且具有一定的對映選擇性(圖11)[11]，該反應可適用各種底物，收率35%～60%。該小組首次報道了蛋白質和磷酸化的核黃素重新結合的結構，這種新的設計使得黃素蛋白質變成一種自給自足的黃素蛋白單氧化酶，使反應具有更高的對映選擇性，該反應中輔因子的重新設計也為新型黃素酶的改造奠定了堅實的基礎。

Murahashi小組[12]報道，在有氧、甲酸、三乙胺條件下，黃素衍生物11不僅可以催化硫醚為相應的亞砜，收率65%～99%，還可以催化硫醇為二硫化物，收率79%～96%(圖12)。該反應可適用于多種底物，反應機理如圖13所示。

FlEtOOH與底物發生氧化還原反應，轉變為FlEtOH，FlEtOH在酸性條件下水解形成FlEt+和水；隨后，FlEt+與甲酸釋放出的H+結合形成FlEtH；最后，FlEtH與O2結合，氧化成過氧化態FlEtOOH；FlEtOOH繼續氧化底物，完成一個反應循環。該反應提供了一條在有氧條件下，黃素衍生物催化氧化硫醚、硫醇的反應路線，甲酸作為氫的主要提供者，不僅簡單易得、環境友好，而且可以循環使用，避免了試劑浪費。

Naota小組報道，黃素衍生物15或16可作用于金納米顆粒14表面形成新型的納米顆粒12或13(圖14)參與有氧反應[13]。納米催化劑12由表面具有PPh3穩定的金納米顆粒14與黃素衍生物15反應生成；納米催化劑13由金納米顆粒14與黃素衍生物15的還原態16反應生成。

以CF3CH2OH為介質，在 35 ℃、O2存在下反應24 h，對甲基苯硫醚即可被氧化為亞砜(圖15)。該反應相比于黃素衍生物17[14]的最大改進是，黃素衍生物13具有更高的熱穩定性、化學穩定性及重復使用性，可長時間儲存于空氣中且重復使用多次而不失催化效果。

2在烯烴加氫還原反應中的應用

Imada小組[7]報道，在O2和肼存在下，黃素衍生物18可以將烯烴加氫還原為相應的烷烴(圖16)。在烯烴的還原反應中，主要涉及到金屬催化的氫氣還原或用有機試劑作為氫提供者完成還原反應[15]，這些方法或用到了氫氣，危險性大，或易造成有機廢物，污染環境，而該反應副產物只有H2O和N2，屬于環境友好型反應。另外，由黃素衍生物與肼的反應機理(圖17)可見，二亞胺在該反應中是一種重要的中間產物，但二亞胺易發生歧化反應生成肼和N2造成浪費，而肼與黃素反應后，抑制了二亞胺的歧化反應，使該反應不需要消耗大量的肼即可完成。

Imada小組[16]報道，在30 ℃的乙腈溶液中，以1.2 eq.的肼為還原劑、1%(摩爾分數)的黃素衍生物22或23為催化劑，反應8 h，可將一系列線性或環狀烯烴還原為烷烴(圖18)。該反應中，肼作為還原劑具有很好的化學選擇性，當底物中含有烷氧基、環氧基、羧基、羥基、氨基等活潑基團，或存在不穩定的保護基團時，這些基團均不會反應。比如：在傳統方法中，若還原具有硫醚的烯烴底物，即使加入相對多(5 eq.)的肼，雙鍵也未被氫化；而在肼的作用下，可以得到理想的還原產物，且收率很高(90%～99%)。反應結束后，經己烷萃取，即可得到產物。另外，催化劑可長時間儲存于乙腈溶劑中，再次使用時催化活性基本不變。

Imada小組[7]報道，以黃素衍生物氧化后的N-甲基嗎啉氧化態(NMO)和OsO4為催化劑、H2O2為氧化劑，可以催化烯烴發生順式雙羥基化反應，得到二醇化合物。反應機理如圖19所示。

烯烴和催化劑OsO4首先生成順式二醇和OsO3，與此同時，黃素衍生物6在O2氧化作用下轉化為Fl-OOH，Fl-OOH將N-甲基嗎啉(NMM)氧化后，形成NMO，自身還原為Fl-OH，Fl-OH在H2O2作用下又氧化為Fl-OOH，并生成副產物H2O；而氧化產物NMO將OsO3氧化為催化劑OsO4，繼續與烯烴反應，生成二醇，如此循環往復，試劑重復使用。因為該反應不需要將N氧化為高價態來催化反應，所以提供了一種簡單且環保的方法來生產二醇化合物。另外，該方法也適用于金雞納堿衍生物[(DHQD)2PHAL]為手性配體、黃素衍生物6與OsO4催化烯烴發生不對稱的雙羥基化反應(圖20)。

Naota小組報道，黃素衍生物可作用于金納米顆粒表面形成新型的納米顆粒(圖14)參與有氧反應，該納米顆粒不僅可以催化氧化硫醚，還可以將烯烴還原為烷烴[13]。即：在有氧條件下，以CHCl3為反應介質、NH2NH2·H2O(4 eq.)為還原劑、納米顆粒13為催化劑，25 ℃反應24 h，苯乙烯可被加氫還原為苯乙烷(圖21)，收率92%，而以黃素衍生物24為催化劑的收率僅62%。這是由于，肼自身會發生氧化還原反應，有所消耗，而催化劑13中沒有修飾的顆粒14和24可以同時抑制肼的氧化還原反應，即14和24具有協同作用，減少肼的浪費，收率有所提高。另外，該反應對于脂肪烯烴或芳香烯烴均適用，應用前景廣闊。

3在B-V氧化反應中的應用

Imada小組[17]報道了一類具有很好化學選擇性的黃素衍生物27(圖22)。若3-(2-萘基)環丁酮(25)和環辛烯或對甲基苯甲硫醚反應(反應式1、3)，黃素衍生物27會選擇性地將環丁酮環氧化為五元環，發生B-V氧化反應，而不氧化烯烴和硫醚。這是由于，修飾后的過氧化態黃素具有很高的親核性和獨特的化學選擇性，可以特定地氧化環丁酮環。這是一項很大的突破，因為親電子的氧化試劑一般都會和富電子的底物反應，如烯烴、胺類、硫醚、醇等(反應式2、4)，這使B-V氧化反應受到一定限制。另外，黃素衍生物27的化學選擇性遠高于未改進的黃素衍生物17，具有明顯的優勢。

Imada小組[7]報道，在具有平面手性結構的二聚體黃素衍生物28的催化作用下，環丁酮環可以發生具有對映選擇性的B-V氧化反應(圖23)。由于黃素衍生物28和H2O2的非對映選擇性疊加，形成了具有光學活性的過氧化態黃素，該過氧化態黃素具有特殊的平面結構，空間位阻更小，所以更利于不對稱反應，產物的對映選擇性很高(74%)。

Frank小組報道了黃素衍生物29作為親核試劑催化還原醛的反應[18](圖24)，反應機理如圖25所示。該反應以一系列富電子的芳香醛作為反應底物，通過黃素衍生物29的催化，在相對溫和的條件下生成了鄰苯二酚類衍生物、對羥基苯甲醇衍生物及其它富電子的芳香醇類。

另外，在以DMSO作為內標物時，發現此反應也可以還原2-羥基苯乙酮為2-羥基芐醇。隨后，該小組報道了在有氧條件、O2/Zn還原系統中，黃素衍生物29c同樣可以催化Dakin氧化反應(圖26)，這消除了H2O2或OOH-對溶液pH值的苛刻要求。

4在醇氧化反應中的應用

Konig小組報道了一種硫脲修飾過的黃素衍生物催化芐醇為醛的光氧化反應[19]。在該反應中，硫脲作為底物和黃素衍生物之間電子轉移的媒介(圖27)起到了無可替代的作用。由于硫脲修飾后的黃素可以被氧化成更高活性的中間體，強化了黃素發色團的催化活性，使得芐醇可以被快速氧化成醛，且收率很高。

Konig小組報道，黃素與疏水性的脂肪鏈結合形成的衍生物或氟化過的黃素衍生物30(圖28)可作為新型的催化劑催化醇的光氧化反應[20]。在光照條件下，全氟化的黃素衍生物可以將醇完全氧化為醛(圖29)。在這個催化循環中，由于具有合適波長的光的照射，氧化態的黃素(Flox)被激發后，氧化性增強，芐基醇被氧化為相應的醛，Flox則被還原(Flred)，當O2存在時，Flred立即被重新氧化生成H2O2。相對于該小組此前報道的光氧化反應，該反應條件下，芐基醇可以更快速有效地生成氧化產物。另外，黃素衍生物極易從溶液中分離、相對穩定且可重復使用，這在芐基醇的氧化反應中是一種新的突破，該方法也為一系列涉及能源轉換的反應提供了新的反應模式。

Cibulka小組報道了一種最新改造的黃素衍生物32，它可以催化芐醇的光氧化反應(圖30)[21]。在90 min的日光照射下，若用黃素衍生物31為催化劑，轉化率只有5%；而用芳環上沒有取代基的黃素衍生物32a為催化劑，轉化率略微提高，為9%。這主要是由于，黃素衍生物32a的取代芳環可以自由旋轉，在旋轉過程中整個分子可以形成共平面結構，相對于異咯嗪環，這種結構更易在溶液中與底物聚合，不利于反應的進行；若在芳環上引入取代基，如黃素衍生物32b～32e，則不會發生聚合，光催化活性就會提高，收率相對較高，如用黃素衍生物32b催化時，轉化率可提高到37%。另外，由該催化劑的結構可知，N-3位上沒有取代的催化劑會形成分子內的氫鍵N3-H…O，通過和32f對比可知，該氫鍵對轉化率并無明顯影響。

5在硼酸衍生物氧化反應中的應用

Cibulka小組報道，黃素衍生物33可催化硼酸轉化為相應的醇[22](圖31)。該反應底物適用范圍廣，芳環上連有吸電子基或供電子基的硼酸被催化后，均得到很高的收率。通過延長反應時間，該反應也適用于芳環鄰位取代的或連有活潑基團的苯硼酸衍生物。另外，環己基硼酸和正十二烷硼酸也適用于該反應。反應結束后，只生成N2和H2O，屬于環境友好型反應，這也是硼酸轉化為醇的一條新型反應路線。

6在胺氧化反應中的應用

Konig小組報道，在有氧且光照條件下、H2O-DMSO反應介質中，以核黃素四乙酸鹽(38)為催化劑，可將芐胺氧化為醛[23](圖32)。該反應屬于有氧條件下的光氧化反應。反應機理如圖33所示。

在440 nm波長的光照下，黃素衍生物38被光照激發，氧化性增強，將芐胺氧化為醛，自身發生還原反應，在O2的作用下，又被氧化并產生H2O2。在這一反應中，醛的收率主要取決于胺的芳香環的電子特性，芳香環上有供電子基取代時，轉化率較高，有吸電子基取代時，轉化率較低。另外，該反應對黃素衍生物38的濃度也有一定要求，在10%(摩爾分數)劑量下反應最佳，收率77%。該反應的反應條件溫和，收率相對較高，無過度氧化現象，且副產物只有H2O2和NH3，不會污染環境，是一種高效環保的氧化胺合成方法。

7在酯化反應中的應用

8展望

由于黃素的特殊結構，它的眾多衍生物可以作為高效的有機催化劑參與一系列氧化還原反應。相對傳統方法，由黃素衍生物催化的反應條件均很溫和，一般在均勻介質、室溫、光照等條件下即可完成，不存在類似于無水無氧這樣的苛刻條件；黃素衍生物均表現出了相對較高的化學選擇性和對映選擇性，收率較傳統方法也有所提高；主要副產物是H2O、N2等，不存在環境污染的問題，屬于環保的綠色化學反應。黃素衍生物可以催化硫醚、硫醇、烯烴、環丁酮、醇、硼酸、胺等發生氧化反應，也可以催化烯烴、醛發生還原反應。可以看到，由黃素衍生物參與的氧化反應的實例已有很多，而還原反應的底物適用范圍較少，但黃素衍生物在催化還原反應中有很大的發展潛能，未來可以對其結構進行深入探索，以提高其催化性能、拓展更廣闊的應用空間。

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Applications of Flavin Derivatives in Organic Synthesis

XU Ning,HUANG Wen-hua

(DepartmentofChemistry,TianjinUniversity,Tianjin300350,China)

Keywords：flavinderivative;organicsynthesis;oxidationreaction;reductionreaction;catalyst

Abstract：Comparedwithtraditionalredoxcatalysts,theflavinderivativeshavehigherreactionactivity,higherproductiverateandgoodchemicalandstereoselectivityforredoxreactions.Inthispaper,theapplicationsofflavinderivativesinorganicsynthesisinrecentyearsaresummarized,includingoxidationreactionsofsulfide,thiol,olefin,cyclobutanone,alcohol,boronicacidoramine,andreductionreactionsofaldehydeorolefin.Therelatedmechanismsofabovereactionsarealsodiscussed.

基金項目：國家自然科學基金資助項目(21272170)

收稿日期：2016-03-15

作者簡介：徐寧(1990-)，女，滿族，河北承德人，碩士研究生，研究方向：有機硼化學，E-mail：ningxutju@163.com；通訊作者：黃文華，副教授，E-mail：huangwh@tju.edu.cn。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2016.06.001

中圖分類號：O 629.9

文獻標識碼：A

文章編號：1672-5425(2016)06-0001-10