極低體重兒營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積危險(xiǎn)因素分析

蔡志勇，劉進(jìn)娣，卞洪亮，蔡金蘭，徐　虹，張翠鳳，朱跟娣，武　玲

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城市婦幼保健院新生兒科，江蘇 鹽城 224002)

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極低體重兒營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積危險(xiǎn)因素分析

蔡志勇，劉進(jìn)娣，卞洪亮，蔡金蘭，徐虹，張翠鳳，朱跟娣，武玲

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城市婦幼保健院新生兒科，江蘇 鹽城 224002)

[摘要]目的探討極低出生體重兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的危險(xiǎn)因素。方法以2013年1月至2015年1月入住鹽城市婦幼保健院重癥監(jiān)護(hù)病房，使用胃腸外營養(yǎng)(PN)時間>2周的極低出生體重兒223例為研究對象。將發(fā)生胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥(PNAC)的54例為觀察組，其余169例為對照組，比較兩組患兒在出生情況、胃腸外營養(yǎng)相關(guān)因素以及住院期間相關(guān)并發(fā)癥情況。結(jié)果通過多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示出生體重越低、禁食時間越長、開始喂養(yǎng)時間越遲、胃腸外營養(yǎng)持續(xù)時間越長，以及合并窒息、顱內(nèi)出血、敗血癥等并發(fā)癥均為PNAC發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素(χ2值分別為4.259、5.423、10.227、27.371、3.862、4.110、6.001，均P<0.05)。結(jié)論極低出生體重兒在胃腸外營養(yǎng)過程中，為減少PNAC的發(fā)生，應(yīng)關(guān)注如下危險(xiǎn)因素出生體重低、禁食時間長、開始喂養(yǎng)時間遲、PN持續(xù)時間長，以及合并窒息、顱內(nèi)出血、敗血癥等并發(fā)癥。

[關(guān)鍵詞]極低出生體重兒；胃腸外營養(yǎng)；膽汁淤積癥；危險(xiǎn)因素

胃腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)是指胃腸不能耐受時，使用經(jīng)PN，由靜脈輸入各種人體所需營養(yǎng)素，以滿足機(jī)體代謝及生長發(fā)育需要的營養(yǎng)支持[1]。其中，極低出生體重兒由于其胃腸道、肝膽等臟器功能發(fā)育不成熟，在PN應(yīng)用過程中，PN相關(guān)性膽汁淤積(parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC)的發(fā)生，越發(fā)受到重視。為觀察極低出生體重兒PNAC的發(fā)生率及其相關(guān)危險(xiǎn)因素，現(xiàn)將揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城市婦幼保健院2013年1月至2015年1月使用PN的極低出生體重兒的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，以分析極低出生體重兒PNAC的臨床特征及相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1資料和方法

1.1研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn)：選取在2013年1月至2015年01月入住鹽城市婦幼保健院重癥監(jiān)護(hù)病房，1 000g≤體重<1 500g，使用PN時間>2周的極低出生體重兒223例為研究對象。以其中發(fā)生PNAC的54例為觀察組(PNAC組)，其余169例為對照組(非PNAC組)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天膽道閉鎖、膽總管囊腫以及先天性肝炎等肝膽疾病；②合并先天性消化道畸形，如十二指腸閉鎖、食管氣管瘺等。該研究的設(shè)計(jì)經(jīng)鹽城市婦幼保健院道德倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

①使用PN時間>2周，臨床上出現(xiàn)皮膚黃染和(或)大便顏色變淺，結(jié)合膽紅素(DB)>34μmol/L(2mg/dL)，膽汁淤積出現(xiàn)前排除其他如病毒、細(xì)菌、真菌等感染、膽道發(fā)育畸形等原因引起者[1]；②肝功能損害：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>50IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)>50IU/L，排除因標(biāo)本溶血等因素引起者[2]。

1.3方法

1.3.1胃腸外營養(yǎng)方法

PN使用“全合一”營養(yǎng)液，即將葡萄糖、氨基酸、脂肪乳劑、電解質(zhì)、維生素、微量元素等按合理比例相混合，配置后應(yīng)用。配置順序：①將電解質(zhì)、水溶性維生素、微量元素加入葡萄糖溶液后放入營養(yǎng)袋；②將氨基酸放入營養(yǎng)袋；③最后將脂溶性維生素加入脂肪乳后放入營養(yǎng)袋，邊放邊輕輕混勻。氨基酸：使用19-AA氨基酸，出生第1天給予1～2g·kg-1·d-1，逐步增加至4.0～4.5g·kg-1·d-1；脂肪乳：20%中長鏈脂肪乳，出生24～48h開始給予0.5～1.0g·kg-1·d-1，逐步增加至3.0g·kg-1·d-1；糖速開始4～8mg·kg-1·min-1，每天增加1～2mg·kg-1·min-1，最大速度12mg·kg-1·min-1；水溶性維生素：水樂維他，劑量1mL·kg-1·d-1；脂溶性維生素：維他利匹特，劑量1mL·kg-1·d-1；微量元素：派達(dá)益兒，PN使用一周后使用，劑量2mL·kg-1·d-1；電解質(zhì)：鈉、鉀、氯補(bǔ)充量：2 mEq·kg-1·d-1，加入后控制滲透壓：700～800mmol/L。均由周圍或中心靜脈微泵均勻輸入[3-4]。

1.3.2觀察指標(biāo)

①患兒出生情況：患兒的出生胎齡、出生體重、羊水污染情況、孕母胎膜早破情況、窒息、入院日齡等；②PN相關(guān)內(nèi)容：禁食時間、開始喂養(yǎng)時間、PN期間氨基酸和脂肪乳應(yīng)用情況：包括起始量、最高用量及累計(jì)用量、PN持續(xù)時間等；③相關(guān)并發(fā)癥情況：所有患兒定期接受頭顱B超、腹部B超以及相關(guān)常規(guī)檢查，了解敗血癥、機(jī)械通氣、肺炎、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、動脈導(dǎo)管開放(PDA)、顱內(nèi)出血等情況；④實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測指標(biāo)：住院期間每隔1周復(fù)查肝功能，并查腹部B超，相關(guān)感染病原檢查排除其他原因?qū)е碌哪懼俜e。出院后每2周復(fù)查肝功能，直至DB下降至正常范圍，ALT、AST等正常。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，應(yīng)用Logistic回歸分析、t檢驗(yàn)(方差不齊時采用t'檢驗(yàn))及方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。P<0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥組的臨床特征

本院極低出生體重兒PNAC的發(fā)生率24.2%(54/223)。PNAC發(fā)生在胃腸外營養(yǎng)使用后(3.2±1.7)周，其中5例在胃腸外營養(yǎng)停用后1周發(fā)生，1例在胃腸外營養(yǎng)停用后2周發(fā)生，予熊去氧膽酸、茵梔黃等保肝利膽等對癥治療后好轉(zhuǎn)；PNAC持續(xù)時間平均為(13.6±5.6)周，總膽紅素峰值為(200.1±98.7)μmmol/L，結(jié)合膽紅素峰值為(142.6±67.6)μmmol/L；PNAC組中76.0%(41/54)伴有肝功能損害，一般在胃腸外營養(yǎng)后(6.8±3.1)周發(fā)生，滯后于PNAC，持續(xù)時間平均為(9.6±5.5)周，ALT峰值為(130.1±50.3)IU/L，AST峰值為(242.6±126.3)IU/L，54例患兒除1例因敗血癥并發(fā)感染性休克死亡，其余病例隨訪均痊愈，見表1。

2.2單因素分析胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥相關(guān)危險(xiǎn)因素

PNAC組與非PNAC組患兒比較：兩組在出生體重、孕母胎膜早破、窒息方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而在出生胎齡、羊水污染、入院時齡方面統(tǒng)計(jì)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在敗血癥、NEC、顱內(nèi)出血等相關(guān)并發(fā)癥以及機(jī)械通氣使用率方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，在肺炎、PDA開放方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

注：*表示t'檢驗(yàn)的值。

2.3多因素Logistic回歸分析胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥相關(guān)危險(xiǎn)因素

通過Logistic回歸分析提示：禁食時間越長、開始喂養(yǎng)時間越遲、PN持續(xù)時間越長、窒息、顱內(nèi)出血、敗血癥為PNAC的相關(guān)危險(xiǎn)因素，見表3。

3討論

在極低出生體重兒出生后，適應(yīng)宮外生存環(huán)境與生長發(fā)育過程中，早期合理的腸道外營養(yǎng)支持技術(shù)，不僅可以提供早產(chǎn)兒生長所需的物質(zhì)基礎(chǔ)，而且可影響早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期發(fā)展的潛能[4]。國內(nèi)外已形成共識認(rèn)為PNAC為早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)的一個常見并發(fā)癥，發(fā)生率可達(dá)39%[4-5]。目前關(guān)于極低出生體重兒胃腸外營養(yǎng)發(fā)生PNAC的誘導(dǎo)病因尚未研究清楚，可由多種因素引起。

3.1極低出生體重兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積臨床特征

極低出生體重兒PNAC的臨床特征，一般發(fā)生在開始PN后(3.2±1.7)周，其中5例在PN停用后1周發(fā)生，最遲發(fā)生在PN使用后9周，部分在停用后發(fā)生。Park等[6]報(bào)道韓國極低出生體重兒PNAC多發(fā)生在出生(30±22)天，與本研究相符。提示臨床對于使用PN的極低出生體重兒，應(yīng)定期監(jiān)測肝功能，以便及時發(fā)現(xiàn)PNAC并能采取相應(yīng)的措施。

3.2極低出生體重兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積相關(guān)危險(xiǎn)因素

PNAC的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前普遍認(rèn)為PNAC的發(fā)生是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果。本研究中，通過多因素Logistic回歸分析看出，低出生體重、禁食時間越長、開始喂養(yǎng)時間越遲、PN持續(xù)時間越長以及窒息、顱內(nèi)出血、敗血癥等并發(fā)癥均為PNAC發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。因?yàn)樵绠a(chǎn)兒肝膽功能發(fā)育不成熟，易受到胃腸外營養(yǎng)液的毒性損傷，低出生體重、PN時間長、禁食時間長是目前國內(nèi)外公認(rèn)的危險(xiǎn)因素[7]。具體分析如下：第1，早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒，由于其腸道黏膜屏障功能、免疫系統(tǒng)功能發(fā)育不成熟，腸道細(xì)菌容易發(fā)生移位。加之，早產(chǎn)兒肝臟功能不完善，攝取膽鹽的能力和利膽的腸肝循環(huán)均較弱，易發(fā)生PNAC。本研究中，極低出生體重兒PNAC的發(fā)生率為24.2%，與國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)相符。第2，禁食時間越長、開始喂養(yǎng)時間越遲、PN持續(xù)時間越長，這些與PN相關(guān)因素因長時間的禁食，極低出生體重兒肝膽系統(tǒng)內(nèi)膽汁排出減少，膽鹽池減少，膽汁因流動減少而濃縮，此為PNAC的發(fā)生基礎(chǔ),加之，禁食后早產(chǎn)兒胃腸道激素分泌減少，尤其是膽囊收縮素(CCK)分泌不足，進(jìn)一步加重膽汁淤積[8];第3，窒息：新生兒窒息可導(dǎo)致極低出生體重兒血清中胃腸激素水平明顯降低，對其發(fā)生膽汁淤積起到促進(jìn)作用[9];第4，敗血癥：膽汁淤積與新生兒期的感染密切相關(guān)，細(xì)菌感染產(chǎn)生的內(nèi)毒素(以G-菌感染常見)會減少肝臟對膽汁的合成與分泌。陳海燕等[10]發(fā)現(xiàn)感染是PNAC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且感染嚴(yán)重程度與PNAC有關(guān)。Jakobsen等[11]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PN后，患兒在結(jié)合膽紅素增高的情況下，有敗血癥發(fā)生時，結(jié)合膽紅素的水平會進(jìn)一步升高，提示敗血癥全身感染可加重膽汁淤積的程度。而局部感染如肺炎在本研究中，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;第5，顱內(nèi)出血：Sharef等[5]發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血是膽汁淤積發(fā)生以及發(fā)展的一種觸發(fā)因素，究其原因，與顱內(nèi)出血發(fā)生血管外溶血，膽紅素來源增多，而極低出生體重兒肝功能發(fā)育不成熟，難以代償清除過多的膽紅素有關(guān)。

總之，極低出生體重兒PNAC的危險(xiǎn)因素眾多，應(yīng)通過加強(qiáng)圍產(chǎn)期保健，減少早產(chǎn)尤其是極低出生體重兒的出生，盡早經(jīng)口腸道內(nèi)喂養(yǎng)，縮短PN持續(xù)時間，避免并控制感染，從而減少極低出生體重兒PNAC的發(fā)生。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：江遜]

Risk factors of parenteral nutrition associated cholestasis in very low birth weight infants

CAI Zhi-yong, LIU Jin-di, BIAN Hong-liang, CAI Jin-lan, XU Hong, ZHANG Cui-feng, ZHU Gen-di, WU Ling

(Neonatal Department, Yancheng Maternity and Child Health Care Hospital,Affiliated of Yangzhou University Medical College, Jiangsu Yancheng 224002, China)

[Key words]very low birth weight infant; parenteral nutrition (PN); cholestasis; risk factors

[Abstract]Objective To explore the risk factors of parenteral nutrition associated cholestasis (PNAC) in very low birth weight infants. Methods Research objects were 223 very low birth weight infants accepting parenteral nutrition (PN) for more than 2 weeks in Neonatal Intensive Care Unit of Yancheng Maternity and Child Health Care Hospital during the period of January 2013 to January 2015. Fifty-four cases with PNAC were grouped in observation group, and the remained 169 cases in control group. Two groups of children were compared in born situations, PN related factors and associated complications during hospitalization. Results Multivariable Logistic regression analysis suggested that low birth weight, longer fasting, started feeding time too late, longer duration of PN and complications such as asphyxia, intracranial hemorrhage and sepsis were risk factors of PNAC (χ2value was 4.259, 5.423, 10.227, 27.371, 3.862, 4.110 and 6.001, respectively, allP<0.05). Conclusion During PN for very low birth weight infants, attention should be paid to the including risk factors low birth weight, long fasting time, late start feeding time, long duration of PN, as well as the complications of asphyxia, intracranial hemorrhage and sepsis in order to reduce the occurrence of PNAC.

[收稿日期]2015-11-03

[作者簡介]蔡志勇(1982-)，男，主治醫(yī)師，博士在讀，主要從事新生兒疾病的診療工作。

[通訊作者]卞洪亮，主任醫(yī)師。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.05.013

[中圖分類號]R723

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-5293(2016)05-0590-03