試論藥物合成中微生物催化的運用及發展

袁斌 姜志廣 王坤麗

【摘 要】藥物是人們的生活用藥之一，隨著人類的出現，藥物就一直被當作生活用品之一，隨社會的發展而發展，經過長期堅持不懈的探索與研究，藥物的發展與制造也越來科技化，其中微生物催化制藥就是目前最常用的一種制藥方法，也是最重要、最經濟實惠、最高效的一種方式。這種方法和化學催化制藥法對比，反應條件較為溫和，且生產出來的合成藥物會更加精細。

【關鍵詞】藥物合成；微生物催化；應用；發展

前言

微生物催化主要被用來生產一些手性或者光活性的小分子，這些小分子或是藥物中間體或者是藥物產品。隨著科學技術的發展，生物提取、分離鑒定等手段越來越進步，使得生物催化也被用到治療性蛋白、抗體等大分子的生產當中。目前，生物轉化在藥物前體化合物轉化、生物催化不對稱合成以及光活性化合物拆分中得到廣泛地應用。本文詳細研究了生物催化在藥物合成中的運用與發展，先將研究結果綜述如下：

一、微生物催化概述

微生物催化也被叫做生物轉化，指的是運用生物合成法來合成一些有機化合物、重要中間體。董曉陽，王子昱，王永超，戴振亞，尤啟冬[1]的研究認為，現代生物催化最有代表性的研究始于二十世紀五十年代，之后隨著生物技術進一步發展，導致部分傳統化學轉化技術逐步被催化生物轉化反應所取代，使得生物催化在合成有機物的過程中越來越受人們關注，且得到廣泛應用。生物催化具有化學轉化方法無法比擬的優勢，例如：生物催化的反應條件比化學方法更加溫和；生物催化的產物較為單一，立體、化學的選擇性和區域的選擇性都比較高，并且能夠完成部分化學方法難以進行的反應。近年來，生物催化已經涉及了環氧化、酯轉移、羥基化、脫水、氫化以及脫氫等反應。

二、藥物合成當中微生物催化的應用

（一）不對稱合成中應用生物催化法的優越性

第一，在底物某一基團的轉化中，專一性極強，簡單來說就是對無效轉化的基團實施保護。第二，通過轉化某一微生物來進行菌種選育及優化轉化條件，可顯著提高該微生物轉化率。第三，生物催化反應的條件極為溫，不會對環境造成較大的污染，尤其是近幾年來DNA的重組技術與新轉化系統的廣泛應用，使得更多應用化學轉化法難以合成的化合物，逐步被生物催化法來帶代替。

（二）手性藥物開發應用生物催化法需進行的工作

1.采用生物催化方法制備藥物的重要中間體。選取生物催化法來制備，對于映體純化合物的吸引力非常大，但是若試圖借助這種方法完成一些復雜的有機合成，往往困難較大，甚至為不可能，所以可以應用催化方法來制備這類有機合成物的某一中間體。

2.龔浩，楊義文，匡春香[2]的研究認為，雖然應用化學法也可以在實驗室的條件下獲取所需手性藥物，但是這種方法需要較高的成本，而對技術要求也相對較高，使得這種藥物制備難以達到產業化發展。所以采取微生物催化法則彌補了化學方法的這一不足之處，具有獨特優越性，實現綠色合成的制藥理念；此外，采用催化方法還能對一些消旋化合物進行生物拆分、轉化而獲取構型單一的藥物分子等。

（三）生物催化、新藥組合

從某一角度來看，生物催化方法比化學方法更簡單，有效，天然產物具有多樣性、結構復雜性等特點，也是大自然中生物體內的酶作用的結果，這些酶負責生物體內一系列重要的生命活動，在其體外依舊具有相同催化的能力。所以只要體外催化環境和體內相仿則可能，將一些復雜、用傳統合成法很難實現的化學反應得以實現。有研究表明，結合化學合成酶與生物催化劑能夠大幅度增加衍生物多樣性，還能發現新的活性物質等。通過生物催化劑擴大了組合化學合成的各種可能性；而借助生物催化可以發現先導化合物存在的優越性，主要為：反應范圍較廣；對區域、立體進行定向選擇；無需基團的保護及脫保護就能實現所需反應；處于溫和、均一條件下能夠容易實現進一步反應與自動化重現性；在溫和反應條件之下可確保一些復雜易變型分子結構穩定性；高催化活性能夠有效減少催化劑用量；固定化酶可使催化劑得到反復、循環 使用以及生物催化劑能在環境當中被完全降解。

三、在藥物合成當中應用微生物催化法的前景

1.提升了酶的選擇性技術。近幾年來，在眾多水解酶當中，例如在脂肪酶、醋酶中已經研發除了多種有效的、提升反應選擇性的方法，通過提升酶的立體選擇性怎能拓展水解酶應用的范圍，所以也就可以有效避免錯誤尋找或者試驗研究新型的、具有某一特定性質的酶。

2.微生物催化法使得外消旋體拆分發到較高的理論收率值。要想從非手性原料中，以100%的收率來獲取手性產物，其最簡單、有效的辦法就是，對內消旋物或者手性底物的對映選擇性實施轉移反應，這種方法早已經在合成立體選擇性中應用較長的時間了。例如：豬肝脂酶催化前手性、內消旋的二醋類水解。但是潘海學，袁華，蹇曉紅，唐功利[3]的研究中提到，大多數酶催化反應均會關系到外消旋體動力學拆分，且每種立體的異構體產量最大不會超過50%。

3.原位外消旋化。在此方法中拆分是在底物可以自發外消旋化的情況下進行，但是產物卻不能外消旋化。

4.去外消旋化。當底物不能自發性地進行外消旋化，則可以借助某一多酶系統使得其中外消旋底物和某一前手性衍生物來達成平衡，促進轉化，但是所選的前手性衍生物在同一反應過程中也會遭受立體選擇性酶的攻擊，這個過程就被叫做去外消旋化。

5.原位轉化。當原位外消旋化與去外消旋化兩種方法均不可取的時候，可通過化學或者物理方法將動力拆分的產物進行分離，但是操作較繁瑣，且具有較大缺陷，但是若所需異構體分子有多個手性中心則可能在進行產物分離之前，將其轉化成為所需的對映體[4]。

四、結束語

綜上，在藥物合成過程當中，微生物催化方法得到廣泛地應用，并且占據有極為重要的位置。經過多年來的研究，光學活性藥物的合成制備已經成為微生物催化方法發展的一大趨勢，也是生物技術的進一步發展，使得人們對其產生了更高的期望與探究興趣。可以說微生物催化方法對經典的合成技術帶來了強有力的威脅與挑戰，并且將其逐步替代，甚至在未來激烈的競爭當中還有可能共同結合、共同發展。

參考文獻：

[1]董曉陽，王子昱，王永超，戴振亞，尤啟冬.不對稱小分子催化合成的最新進展及其在藥物合成中的應用[J].中國藥科大學學報，2013，11（03）：193-201.

[2]龔浩，楊義文，匡春香.基于C—H鍵官能團化的藥物合成[J].化學進展， 2014，26（04）： 592-608.

[3]潘海學，袁華，蹇曉紅，唐功利.天然產物生物合成與抗腫瘤藥物合成生物學研究[J].中國科學：生命科學，2015，45（10）：1028-1039.

[4]王勸緒.淺談微生物催化在藥物合成中的應用及其發展前景[J].科技創新與應用，2012，11（05）：31.