通心絡對新西蘭兔動脈粥樣硬化血小板活化的影響*

劉紅利，　李紅蓉，　尹玉潔，　位　庚，　常成成，　王宏濤

[1南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029；2河北醫科大學，3國家中醫藥管理局重點研究室(心腦血管絡病)，4河北省絡病重點實驗室，5河北以嶺醫藥研究院，河北 石家莊 050035]

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·短篇論著·

通心絡對新西蘭兔動脈粥樣硬化血小板活化的影響*

劉紅利1，李紅蓉2，尹玉潔2，位庚2，常成成4,5，王宏濤3,4△

[1南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029；2河北醫科大學，3國家中醫藥管理局重點研究室(心腦血管絡病)，4河北省絡病重點實驗室，5河北以嶺醫藥研究院，河北 石家莊 050035]

[摘要]目的： 探討通心絡對動脈粥樣硬化新西蘭兔血小板的保護作用。方法: SPF 級新西蘭家兔 42 只，雌雄各半，隨機分為7 組：正常組,模型組,通心絡超微粉低、中、高劑量組(0.15、0.3和0.6 g·kg-1·d-1)，阿托伐他汀組(2.5 mg·kg-1·d-1),阿司匹林組(12.5 mg·kg-1·d-1)。正常組給予普通飼料12周，模型組給予高脂飲食12周建立動脈粥樣硬化模型，其余各組在給予高脂飼料的同時按劑量連續灌胃給藥12周，飲水不限。末次給藥后禁食12 h取材。取全血進行血常規檢測，取血清、血漿分別進行血脂水平、血小板因子4(PF4)和可溶性CD62P(sCD62P)檢測，流式細胞術檢測血小板鈣離子，電鏡觀察血小板超微結構，光鏡下進行動脈粥樣組織病理學觀察。結果: 與正常組比較，模型組新西蘭兔血小板計數及血小板平均體積明顯增加，血脂膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著增高，血清PF4、sCD62P及血小板鈣離子濃度表達明顯增加(P<0.05)。與模型組相比，各用藥組均不同程度地降低血小板計數和血小板平均體積，血小板表達PF4、sCD62P水平及血小板內鈣離子濃度明顯降低，通心絡低、中、高劑量組和阿托伐他汀組降低血清TC、TG和 LDL-C水平(P<0.05)；電鏡觀察見正常組血小板形態規則，細胞器分布均勻，模型組血小板形態畸形，偽足明顯，α顆粒及致密顆粒減少，胞漿內空泡增多，提示血小板活化狀態，用藥組均不同程度改善血小板形態，增加α顆粒及致密顆粒數量，胞質損傷減輕。組織病理學觀察正常組內膜光滑完整，模型組內膜顯著增厚，泡沫細胞大量聚集，斑塊形成，用藥組通心絡高劑量組內膜增厚顯著降低，泡沫細胞明顯減少，斑塊形成不明顯，其它用藥組均不同程度改善內膜增厚，降低泡沫細胞含量。結論: 通心絡可顯著抑制動脈粥樣硬化過程中血小板的活化狀態，對于延緩動脈粥樣硬化血栓形成具有重要臨床治療價值。

[關鍵詞]動脈粥樣硬化； 血小板； 通心絡

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病的重要病理生理基礎，其干擾因素眾多，涉及血小板、單核/巨噬細胞、內皮細胞，炎癥、免疫、氧化等多種細胞、多個病理環節，已經成為當今社會影響人類健康的“第一殺手”。其中，血小板是血液中沒有細胞核的細胞碎片，主要參與生理病理性止血和血管損傷修復。研究也發現，血小板活化參與到許多炎癥相關疾病如動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病、高血壓、中風等的發病過程中[1]，基于氣血相關理論和西醫還原論思維，吳以嶺院士系統提出脈絡-血管系統病概念，將發生在血管病變的動脈粥樣硬化類疾病歸屬于脈絡病變范疇，并提出脈絡瘀阻是動脈粥樣硬化發生發展的重要病程階段。通心絡膠囊是基于脈絡學說“絡以通為用”的治療原則研制出的對于心腦血管疾病具有血液、血管、組織三重保護作用的有效方劑[2]，臨床及實驗研究均證實通心絡具有顯著療效。本文通過高脂飲食建立動脈粥樣硬化模型觀察通心絡對動脈粥樣硬化過程中血小板活化的抑制作用，為通心絡在心腦血管疾病中的運用進一步提供理論支持。

材料和方法

SPF 級新西蘭兔，(1.5±2.0) kg，雌雄各半，購于北京富豪動物養殖中心，合格證號為SCXK(京)2010-0010。所有動物飼養于河北省中西醫結合醫藥研究院新藥評價中心。

2藥物、試劑及儀器

通心絡藥粉由石家莊以嶺藥業股份有限公司提供；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)；阿司匹林腸溶片(石家莊制藥集團歐意藥業有限公司)。

總膽固醇(total cholesterol，TC)試劑盒，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)試劑盒，甘油三酯(triglyceride，TG)試劑盒(北京九強生物有限公司)；血小板因子4(platelet factor 4，PF4)ELISA試劑盒(武漢優爾生科技股份有限公司)；可溶性CD62P(soluble CD62P，sCD62P)ELISA試劑盒(上海高創化學科技公司)；Fluo-3AM熒光探針(Biotium)，用二甲基亞砜溶解；高脂飼料(膽固醇1%,蛋黃粉7.5%，豬油 5%,基礎飼料86.5%)由北京富豪動物養殖中心加工配制；XD71型酶標儀(上海迅達醫療儀器公司)；7080全自動生化分析儀、JEM-1400透射電子顯微鏡(HITACHI)；Sysmex XE-5000全自動血細胞分析儀；Biofuge Primo型高速冷凍離心機(索富達公司)； UC-7型超薄切片機、DM6000B型全自動生物顯微鏡(Leica)； Spertra Max M2多功能酶標儀(Molecular Devices)。

3實驗方法

3.1造模及給藥新西蘭兔適應性喂養3 d后隨機分為正常組、模型組、通心絡低、中、高劑量組、阿托伐他汀組、阿司匹林組共 7組，每組6只。正常組給予普通飼料; 模型組予高脂飼料，其余各組在喂飼高脂飼料的同時給予相應藥物灌胃干預，通心絡低、中、高劑量組分別為0.15、0.3和0.6 g·kg-1·d-1，阿托伐他汀組2.5 mg·kg-1·d-1，阿司匹林組12.5 mg·kg-1·d-1，實驗前用0.5%羧甲基纖維素鈉溶液溶解配制相應工作液，灌胃量3 mL/kg，各組飲水不限，實驗周期為12周。12周末留取血液和組織標本待測。

3.2血小板計數、血小板平均體積及血脂水平測定末次給藥后禁食12 h取材，1%異戊巴比妥納耳緣靜脈注射麻醉，腹主動脈采血，全血立即采用全自動血細胞分析儀檢測血小板計數及血小板平均體積。剩余全血室溫靜置2 h，3 000 r/min 離心 15 min 分離制備血清及血漿。血清采用自動生化分析儀測定 TC、TG及LDL-C。

伴隨著經濟全球化進程不斷加快，在信息化浪潮席卷全球的背景下，信息化對于一個企業，其重要性不言而喻。面對日益激烈的市場競爭，越來越多的企業開始意識到，在互聯網技術飛速發展的今天，企業的發展必須依托信息技術，特別是在信息技術應用相對滯后的建筑業中。住房和城鄉建設部印發的《2016-2020年建筑業信息化發展綱要》指出，“十三五”期間，要全面提高建筑業信息化水平，形成一批具有較強信息技術創新能力和信息化應用達到國際先進水平的建筑企業及具有關鍵自主知識產權的建筑業信息技術企業，人力資源管理信息化作為建筑業信息化重要一環被寫進綱要中。

3.3主動脈壁內膜病理觀察12周末處死動物，取從心臟升主動開始至髂主動脈分叉口結束，剝離外膜脂肪組織，4%甲醛固定，取主動脈弓約2 cm處，常規石蠟包埋，制成4 μm厚橫斷面切片，行蘇木精-伊紅(HE)染色光鏡下觀察動脈內膜組織病理改變。

3.4PF4和sCD62P的檢測取各組血清和血漿采用酶聯免疫吸附法分別進行PF4和sCD62P含量檢測，操作步驟嚴格按照試劑說明書進行。

3.5血小板鈣離子濃度檢測枸櫞酸鈉抗凝管收集全血，立即室溫下800 r/min 離心10 min獲取上層富血小板血漿，調整血小板計數為3×1011/L，加入Fluo-3 AM使其終濃度為10 μmol/L，37 ℃ 孵育30 min，在流式細胞儀上用激發波長488 nm，測定血小板Fluo-3的平均熒光強度反映血小板Ca2+水平。

3.6血小板的電鏡觀察各組隨機選取1只，按上法制備富血小板血漿，加入等體積的0.2%戊二醛預固定30 min。預固定后，再次3 000 r/min離心10 min離心棄去上層清液，留取沉淀轉移至1.5 mL EP管中加滿2.5%戊二醛4 ℃固定24 h，經1%鋨酸、乙醇梯度脫水，環氧樹脂包埋處理, 進行超薄切片，鈾鉛雙染色，在JEM-1400透射電子顯微鏡下觀察血小板超微結構。

4統計學處理

數據采用統計軟件 SPSS 19.0對實驗數據進行分析，實驗結果以均數±標準差(mean±SD)表示。多組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，各組均數間兩兩比較采用Bonferroni校正的t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結果

1不同組間血脂水平、血小板計數和血小板平均體積比較

如表1所示，12周末，與正常組比較，模型組血清TG、TC和LDL-C水平顯著增高(P<0.01)，且血小板計數增多，血小板平均體積增大；與模型組比較，通心絡低、中、高劑量組、阿托伐他汀組均能顯著降低TG、TC和LDL-C水平(P<0.01)，同時降低血小板數量，減小血小板平均體積(P<0.05)。阿司匹林組亦可降低血小板數量，減小血小板平均體積(P<0.01)，見表2。

表1不同組間血脂水平的比較

Table 1.The blood lipid levels in different groups (mmol/L. Mean±SD.n=6)

N: normal group; M: model group; TXL-L: low dose of Tongxinluo group; TXL-M: medium dose of Tongxinluo group; TXL-H: high dose of Tongxinluo group; ATO: atorvastatin group.**P<0.01vsnormal group;##P<0.01vsmodel group.

**P<0.01vsnormal group;#P<0.05,##P<0.01vsmodel group.

2各組動脈內膜病理學觀察比較

正常對照組內膜結構完整，內皮表面光滑，未發現內皮下脂質沉積及泡沫細胞浸潤，平滑肌排列整齊。模型組可見明顯內膜增厚，脂質沉積、泡沫細胞形成，脂質斑塊隆起突向管腔，管腔明顯狹窄，中膜平滑肌排列紊亂，彈力纖維變薄。與模型組比較，各用藥組內膜增厚不同程度減輕，脂質沉積改善，斑塊內泡沫細胞減少，其中以通心絡高劑組和阿托伐他汀組內膜改善最顯著，內膜結構相對完整，見圖1。

Figure 1.The appearance of carotid artery morphology in different groups (HE staining, ×400).

圖1不同組間主動脈內膜病理改變

3不同組間表達PF4和sCD62P比較

如表2所示，12周末，與正常組比較，模型組血小板分泌到血清和血漿中的PF4和sCD62P顯著增多(P<0.01)；用藥組與模型組比較，各用藥組均能顯著降低PF4的表達(P<0.01)，除通心絡低劑量組，其余各用藥組sCD62P表達明顯降低(P<0.01)。提示各用藥組對血小板的釋放功能均有抑制作用。

4各組間血小板Ca2+濃度的比較

12周末，與正常組比較，模型組血小板內鈣離子顯著增高(P<0.01)；用藥組與模型組比較，除通心絡低劑量組外，其余各組血小板Ca2+均有不同程度降低(P<0.01)，見圖2。

Figure 2.The changes of platelet calcium ion in different groups. Mean±SD.n=3.**P<0.01vsnormal group;#P<0.05,##P<0.01vsmodel group.

圖2不同組間血小板鈣離子濃度比較

5各組血小板超微結構的比較

正常組血小板形狀多呈圓形或橢圓形，表面光滑，偽足伸出不多見，胞漿內α顆粒和致密顆粒數量較多分布均勻，結構相對完整清晰。模型組血小板形態畸形，大量偽足伸出，血小板間可見聚集成片，胞漿內α顆粒和致密顆粒數量減少，空泡增多，胞質損傷明顯。與模型組比較，各用藥組均可在一定程度上改善血小板形態，增加胞漿內細胞器顆粒數量，顆粒分布較均勻，見圖3。

討論

Figure 3.The changes of platelet ultrustructures in different groups observed under electron microscope.

圖3不同組間血小板超微結構的改變

動脈粥樣硬化傳統危險因素如吸煙、高血糖等，以及血流剪切力、內皮細胞損傷均可激活血小板，誘導血小板發生形態和功能改變。血小板參數的增大是血小板活化的指標，血小板平均體積增加，是血小板功能亢進的重要指標[12]。血小板內散在分布有α顆粒和致密顆粒，α顆粒含有大量纖維蛋白原、組織蛋白酶等，在血小板活化后釋放出大量活性物質，其中CD62P是α顆粒膜糖蛋白，屬于選擇素家族黏附分子，是血小板活化的敏感指標，通過介導與內皮細胞的黏附作用啟動血栓形成[13]。PF4也是儲存在血小板α顆粒中的特異蛋白之一，當血小板活化后可釋放到血漿中，其濃度與AS病變分級、臨床癥狀等臨床參數呈正相關。Sachais等[14]證實敲除ApoE-/-小鼠的PF4基因后，動脈粥樣硬化的病變面積顯著減小，PF4還可通過NF-κB、Toll受體等信號通路上調巨噬細胞基質金屬蛋白酶9的表達，影響斑塊的穩定性[15]。血小板胞漿內鈣離子濃度升高也是血小板活化的主要標志物，參與到血小板聚集、黏附、釋放等過程中，并為血小板收縮、變形提供能量，促進細胞膜融合，偽足伸出。有研究發現，當鈣離子濃度在一定范圍內時，血小板聚集率與鈣離子濃度呈明顯正相關，血小板達最大聚集率時間也明顯縮短[16]。

基于復雜性科學思維與中醫整體、系統、辯證、恒動思維相結合，絡病理論提出脈絡-血管系統同一性，將脈作為獨立的實體臟器進行研究，對于血管病變的共性發病規律與病理機制和治療突顯了其整體優勢[17]。動脈粥樣硬化病變部位在脈，其發病緩慢、病程纏綿，“久病入絡”，歸屬于脈絡病變范疇。通心絡膠囊是絡病理論指導下的通絡復方中藥代表方，由人參、降香、水蛭、全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻、冰片等組成，針對脈絡-血管系統病的共性病理環節，即絡氣虛滯/郁滯、脈絡瘀阻、脈絡絀急、脈絡瘀塞[18]，具有益氣活血、搜風通絡功效。臨床與實驗基礎研究顯示，通心絡具有降脂、抗炎、保護內皮細胞、穩定易損斑塊等多重作用，被Am J Physiol Heart Circ Physiol點評稱“本研究為未來可能發展成冠心病事件的高危患者點燃了希望之燈”[19]。抗血小板治療是治療血栓疾病的基石，對于心腦血管病的發病率和死亡率具有顯著的降低作用[20]，阿司匹林是常用的抗血小板藥物，然而有部分患者存在阿司匹林抵抗現象，不能有效抑制血小板活化，仍有發生心血管事件的可能性。尹承華等[21]臨床觀察通心絡膠囊對阿司匹林抵抗患者血小板聚集功能的影響中發現單獨使用通心絡膠囊或通心絡膠囊與阿司匹林聯合使用均可降低COL和ADP誘導的血小板聚集率，改善阿司匹林抵抗現象。通心絡還可抑制急性冠脈綜合癥患者接受介入治療后的血小板活化表達的CD62P、CD63、GPⅡb/Ⅲa、vWF因子，保護血管內皮細胞[22]

本文實驗采用高脂飲食建立動脈粥樣硬化模型，予通心絡干預治療。通心絡低、中、高劑量組均可在不同程度上降低動脈粥樣硬化TC、TG和LDL-C水平，改善內膜增厚程度，減少泡沫細胞浸潤，減輕動脈粥樣硬化病變。此外，通心絡不僅改善血小板形態，增加血小板顆粒數量，同時還可通過降低血小板數量、血小板平均體積，抑制血小板活化表達的PF4和sCD62P，同時降低血小板內鈣離子濃度，保護血小板功能。該研究進一步闡明通心絡發揮抗動脈粥樣硬化的保護機制作用，為中醫絡病理論指導動脈粥樣硬化類疾病防治提供支持，同時也應更加深入探討其發揮保護血小板作用的分子機制。

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(責任編輯： 盧萍， 羅森)

Effects of Tongxinluo on activation of platelet in rabbit model of atherosclerosis

LIU Hong-li1, LI Hong-rong2, YIN Yu-jie2, WEI Geng2, CHANG Cheng-cheng4, 5, WANG Hong-tao3, 4

[1NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210029,China;2HebeiMedicalUniversity，3KeyResearchCentreofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine(CollateralDiseaseofCardiovascular),4KeyLaboratoryofCollateralDiseaseofHebeiProvince,5HebeiYilingMedicalResearchInstitute,Shijiazhuang050035,China.E-mail:wht72007@126.com]

[KEY WORDS]Atherosclerosis; Platelet; Tongxinluo

[ABSTRACT]AIM: To study the effects of Tongxinluo on the activation of platelets in a rabbit model of atherosclerosis. METHODS: New Zealand rabbits were randomly divided into 7 groups: normal group, model group, the groups treated with high, medium and low doses of Tongxinluo micropowder (0.15， 0.3 and 0.6 g·kg-1·d-1), atorvastatin group (2.5 mg·kg-1·d-1), and aspirin group (12.5 mg·kg-1·d-1). The rabbits in normal group was fed with common diet for 12 weeks, and the rabbits in model group were fed with high-fat diet for 12 weeks to establish atherosclerosis model. The rabbits in the rest groups were treated with the corresponding drugs, at the same time to give high-fat diet. Fasting for 12 h after the last treatment, whole blood was collected to perform the blood routine test, and to measure serum and plasma levels of lipids, platelet factor 4 (PF4) and soluble CD62P (sCD62P). Flow cytometry was used to analyze platelet calcium ion concentration. Electron microscopy was used for platelet superfine observations, and light microscopy for observing the pathological changes. RESULTS: Compared with normal group, the levels of triglyceride (TG), total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), platelet counts, and mean platelet volume in model group were significantly elevated, and the levels of PF4, sCD62P and calcium were also significantly increased (P<0.05). Compared with model group, except aspirin group, the levels of TG, TC and LDL-C in high, medium and low doses of Tongxinluo groups and atorvastatin group were effectively decreased. The platelet counts and mean platelet volume in all treatment groups were markedly decreased, and the serum levels of PF4, sCD62P and Ca2+in platelet (P<0.05) were reduced. In electron microscopic observation, the shape of platelet was regular and organelles distributed uniform in normal group. However, in model group, the shape of platelet was irregular, pseudopodia forming was obviously observed, and α particles and dense granules decreased, indicating that the platelet was activated. To a different extent, the platelet shape, increase in the number of α particles and dense granules were improved in treatment groups and the damage of the cytoplasm was attenuated. Through histopathological observation, the intimal was smooth and complete in normal group. In the model group, the intimal thickness markedly increased, foam cell aggregated, and plaque was formed. Compared with model group, the intimal thickening and the number of foam cells were significantly decreased, and plaque formation was not obvious in atorvastatin group and high dose of Tongxinluo group. The pathological damages in the other treatment groups were alleviated in different degrees. CONCLUSION: Tongxinluo significantly inhibits the activation of platelets in the process of atherosclerosis, and has important clinical value to delay the atherosclerotic thrombosis.

[文章編號]1000- 4718(2016)06- 1106- 06

[收稿日期]2015- 10- 26[修回日期] 2016- 04- 01

*[基金項目]國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)(No. 2012CB518606)

通訊作者△Tel: 0311-85901553; E-mail: wht72007@126.com

[中圖分類號]R543; R363.2

[文獻標志碼]A

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.06.024