2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環戊基）丙酸甲酯的簡便合成工藝

陳　捷，周章興，季友衛，李堅軍*（.浙江工業大學藥學院，國家化學原料藥合成工程技術研究中心，杭州　3004；.浙江昌明藥業有限公司，浙江　天臺　3300）

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2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環戊基）丙酸甲酯的簡便合成工藝

陳捷1，周章興2，季友衛2，李堅軍1*
（1.浙江工業大學藥學院，國家化學原料藥合成工程技術研究中心，杭州310014；2.浙江昌明藥業有限公司，浙江天臺321300）

摘要研究了雷米普利關鍵中間體2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環戊基）丙酸甲酯的合成工藝，以絲氨酸為起始原料，經羧酸的酯化反應，苯甲酰氯酰化反應，酯基消除反應，以及邁克爾加成反應合成目標產物2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環戊基）丙酸甲酯。重點考察了?；磻王セ磻挠绊懸蛩?。結果表明，酰化反應的較優反應條件為：以乙酸乙酯作為溶劑，三乙胺作為堿；酯基消除反應的較優條件為：以甲醇為溶劑，堿DBU與2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的投料摩爾比為1.5。該工藝總收率達到42％，收率較高、操作簡便、環境友好，具有一定的產業化價值。

關鍵詞2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環戊基）丙酸甲酯；雷米普利；絲氨酸；?；磻?；酯基消除反應

*通訊聯系人。電子郵件：lijianjun＠zjut.edu.cn

雷米普利是由德國赫斯特公司于1989年研發上市的一類非巰基血管緊張素轉化酶抑制劑，迄今已在80多個國家銷售［1］。它廣泛應用于高血壓、充血性心力衰竭和急性心肌梗死。雷米普利被人體吸收后水解成雷米普利拉而發揮作用，它能夠抑制ACE和持續減少血管緊張素Ⅱ直接或間接地擴張外周血管，降低血管阻力，有較好的血流動力學作用［2］。

2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環戊基）丙酸甲酯是合成雷米普利的關鍵中間體，其結構式為：

近年來，隨著高血壓患者的逐年增多，雷米普利的市場需求量不斷增加。雷米普利關鍵中間體的合成工藝報道較多。1986年，先靈葆雅公司最早提出了1條以N-環戊烯嗎啉與氯乙腈為原料合成關鍵中間體的路線，該路線操作簡便，但會生成有毒的亞硝酸，工業化生產較困難［3］。2009年，瑞科公司報道了1種方法，以氰基乙酸乙酯為原料，通過縮合反應、邁克爾加成等步驟合成關鍵中間體，這種工藝反應較溫和、原料易得、收率較高，具有一定的工業化生產價值［4］。此外，關于中間體的拆分方法也有較多的報道。Sarakinos等人設計了在大腸桿菌中表達基因得到S手性中間體的方法［5］；阿爾蒂醫療公司也使用過一種堿性絲氨酸肽鏈內切酶高選擇性地轉化出S手性中間體的路線［6］。

為了有效改善工藝上存在的成本、污染等問題，筆者課題組設計了以絲氨酸為原料通過酯化反應、?；磻?、酯基消除反應、邁克爾加成反應合成2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環戊基）丙酸甲酯的合成路線［7-10］。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Varian NMR-400 MHz型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，四甲基硅烷作內標），真空干燥箱，ZF-I型三用紫外分析儀，化合物的熔點用Buchi B-540熔點儀測定（溫度未經校正），低溫恒溫浴槽，旋轉蒸發儀，循環水式真空泵。

所有原料及溶劑均為商品試劑，所有反應均使用TLC跟蹤，TLC板使用硅膠GF 254與羧甲基纖維素鈉自制，使用前活化。

1.2合成實驗

1.2.1絲氨酸甲酯鹽酸鹽的合成

在100 mL三口瓶中加入甲醇30 mL，-10℃機械攪拌，緩慢滴加氯化亞砜8.8 g（74 mmol）。滴加完畢后，繼續攪拌1 h。緩慢加入絲氨酸6.0 g（57 mmol），升溫回流反應9 h。反應式為：

反應結束后，冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲醇與氯化亞砜后得到白色固體8.32 g，收率93.2％。

熔點133～134℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：5.86～5.47（m，1H），4.14～4.07（m，1H），3.86～3.80（m，2H），3.74（s，3H）。MS（ESI）m/z：120.0［M-Cl］+。

1.2.22-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的合成

在150 mL三口瓶中加入絲氨酸甲酯鹽酸鹽6.0 g（38 mmol）、乙酸乙酯50 mL，冰水浴機械攪拌。緩慢滴加三乙胺13.4 g（133 mmol），滴加完畢后開始滴加苯甲酰氯（PhCOCl）12.3 g（87 mmol）。苯甲酰氯滴加完畢后繼續攪拌反應2 h。反應式為：

反應結束后，先加100 mL水洗，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗至弱堿性，有機相以無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮除去溶劑得到紅棕色黏稠液體。以二氯甲烷和石油醚混合溶劑（體積比1：3）重結晶得到白色針狀晶體6.31 g，收率51.1％。

熔點116～118℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.99～7.97（m，2H），7.81～7.79（m，2H），7.56～7.49（m，2H），7.45～7.41（m，4H），7.10（d，J=6.0 Hz，1H），5.18 （dt，J=7.6，4.0 Hz，1H），4.76（d，J=7.6 Hz，1H），3.83（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：169.2，166.3，165.5，132.9，131.4，129.2，128.2，128.0，126.7，64.7，58.6，53.2，52.8，18.9。MS（ESI）m/z：350.1［M+Na］+。

1.2.32-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯的合成

在100 mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯3.0 g（9 mmol），二氯甲烷20 mL，冰水浴中機械攪拌。緩慢滴加1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯（DBU）2.1 g（13.5 mmol），滴畢后繼續反應1.5 h。反應式為：

反應結束后，以20 mL水洗，濃縮除去溶劑得無色黏稠液體1.63 g，收率91.4％。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.53（s，1H），7.83～7.80（m，2H），7.54～7.43（m，3H），6.77（d，J=1.2 Hz，1H），5.97（d，J=1.2 Hz，1H），3.86（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：164.8，163.8，133.6，131.4，130.5，128.2，126.4，108.4，60.3，53.1，14.6。MS（ESI）m/z：228.0［M+ Na］+。

1.2.42-苯甲酰氨基-3（2-氧代環戊基）丙酸甲酯的合成

在100 mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯2.1 g（10 mmol），甲醇20 mL，N-環戊烯嗎啉1.8 g（12 mmol），升溫回流機械攪拌。2 h后減壓濃縮除去甲醇，加入醋酸水溶液40 mL（質量分數20％）升溫繼續回流4 h。反應式為：

反應結束后，冷卻至室溫后分層，加入20 mL乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥后減壓濃縮得到白色固體2.72 g，收率94.2％。

熔點149～150℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.90～7.85（m，2H），7.80（s，1H），7.52～7.26（m，3H），4.87～4.72（m，1H），3.77（s，3H），2.51～1.90（m，7H），1.89～1.60（m，2H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：172.3，167.1，166.7，131.5，128.3，127.0，52.5，51.5，47.1，37.6，32.1，30.5，20.7。MS（ESI）m/z：312.1［M+Na］+。

2　結果與討論

在該合成工藝中，絲氨酸甲酯鹽酸鹽與2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環戊基）丙酸甲酯的合成操作簡單，收率較高，因此只對?；磻王セ磻M行優化和討論。

2.1合成2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯

2.1.1反應溶劑的選擇

使用實驗室制備的絲氨酸甲酯鹽酸鹽，以苯甲酰氯為?；噭紤]到質子性溶劑會發生較多的副反應，選擇了幾種非質子性溶劑進行了篩選，結果見表1。

表1 反應溶劑對?；磻章实挠绊慣ab 1 Effect of solvent on product yield of acylation reaction

由表1可知，當選擇乙腈時，收率偏低，而使用醚類的非質子溶劑四氫呋喃和1，4-二氧六環時，收率均很低。選用苯類的甲苯與對二甲苯時，收率也不夠可觀。乙酸乙酯與二氯甲烷的收率相對較高，它們對產物的溶解性良好，純化損失較小。綜合上述實驗結果，選擇乙酸乙酯為較優的反應溶劑。

2.1.2堿的選擇

選擇溶劑乙酸乙酯后，考察了常用有機堿對?；磻挠绊懀Y果見表2。

表2 堿對酰化反應收率的影響Tab 2 Effect of base on product yield of acylation reaction

由表2可知，DBU與二異丙基乙胺的收率較低，而吡啶與三乙胺收率較高。它們均為叔胺類有機堿，能吸收一分子HCl，成鹽酸鹽后在水中溶解性良好，容易除去。吡啶與三乙胺的鹽酸鹽生成速率更快，使反應較快地進行。綜合上述實驗結果，選擇三乙胺為較優的堿。

2.2合成2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯

2.2.1反應溶劑的選擇

使用實驗室制備的2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯經過酯基消除反應得到2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯，考察了不同的溶劑對反應的影響，結果見表3。

表3 反應溶劑對酯基消去反應收率的影響Tab 3 Effect of solvent on product yield of ester group elimination reaction

由表3可知，當選擇甲醇、乙醇和二氯甲烷作溶劑時有著較高的收率。甲醇與乙醇易與DBU發生質子交換，使得苯甲酸更快地與DBU成鹽脫去，促進產物的形成。酯類溶劑甲酸甲酯、乙酸乙酯不會與DBU發生質子交換，反應收率較低。綜上，選擇甲醇為較優的反應溶劑。

2.2.2DBU用量的選擇

在確定了反應溶劑后，對DBU的用量（與2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的摩爾比）進行了優化，結果見表4。

表4 DBU用量對酯基消去反應收率的影響Tab 4 Effect of DBU consumption on product yield of ester elimination reaction

由表4可知，對DBU的用量進行優化時，發現投料摩爾比為1時，收率較低，可能是原料還未反應完全；當投料摩爾比為1.5與2時，收率有了較大的提高，反應基本完全，但考慮到成本因素，選擇摩爾比1.5的DBU投料量為較優條件。

3　結論

研究了以絲氨酸為原料經酯化反應、酰化反應、酯基消除反應、邁克爾加成反應得到2-苯甲酰氨基-3（2-氧代環戊基）丙酸甲酯的工藝，總收率達到42％。同時對該工藝中?；磻王セ磻械姆磻軇?、堿的選擇及用量進行了優化。結果表明，酰化反應的較優反應條件為：以乙酸乙酯作為溶劑，三乙胺作為堿。酯基消除反應的較優條件為：以甲醇為溶劑，堿DBU與2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的投料摩爾比為1.5。

該條工藝路線原料易得、反應條件溫和、工藝簡單，可為雷米普利關鍵中間體合成的產業化提供借鑒。

參考文獻

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綜述

中圖分類號TQ225.24+1

文獻標識碼ADOI 10.3969/j.issn.1006-6829.2016.01.010

收稿日期：2015-02-25