膽病從肝論治 醫藥攜手創新

肇暉

方邦江，上海中醫藥大學附屬龍華醫院急診科主任、急救醫學研究室主任、急診醫學教研室主任，主任醫師、教授，醫學博士、博士后，博士研究生導師，博士后合作導師。現兼任上海市醫學會急診分會副主任委員、上海市中醫藥學會急診分會主任委員、中華醫學會急診分會全國常務委員、中國醫師協會全國常務委員、中華中醫藥學會急診分會副主任委員、中國中西醫結合學會急救醫學專業委員會副主任委員、中國醫師協會中西醫結合急救專委會副主任委員、世界中醫藥學會聯合會急癥專業委員會會長等學術職務。國家衛生與計劃生育委員會國家重點臨床專科中醫急診學科帶頭人，國家中醫藥管理局重點專科急診學科帶頭人，國家中醫藥管理局重點學科中醫急診學科帶頭人，國家中醫藥管理局重點專科中醫急診協作組組長，全國中醫、中西醫結合急診臨床基地主任，中國中西醫結合急救醫學繼續教育基地主任。并擔任國家科技部獎勵評審專家、國家自然科學基金項目評委、國家食品藥品監督管理總局新藥評審專家、教育部學位與科技獎勵評審專家、衛生部醫院等級評審專家、國家中醫藥管理局項目評審專家、上海市科學技術委員會項目評審專家，上海市醫療事故鑒定委員會專家等社會職務。

2016年4月18日，2015年度上海市科學技術獎勵大會在上海展覽中心舉行。上海中醫藥大學附屬龍華醫院（以下簡稱龍華醫院）急診科主任、《上海醫藥》雜志編委方邦江教授領銜完成的“基于病證結合膽石病防治的系列研究與應用”項目榮獲上海市科學技術進步獎一等獎，這也是上海市中醫、中藥和急救醫學學科2015年度唯一獲得一等獎的獎項。

膽石病是危害人類健康最常見的疾病之一，由于我國膳食結構西方化和人口老齡化，其發病率明顯上升，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。因此，膽石病的防治研究具有重要的科學和社會意義。

目前膽石病主要以手術治療為主，但肝內膽管結石、膽色素結石在我國仍然常見且難治，遠期療效差，并且手術后容易結石殘留、復發和引起重癥肝膽管炎、膽源性肝膿腫、重癥胰腺炎等嚴重并發癥，制約了外科手術的開展。中醫藥治療膽石病“標本兼治”，融消炎、排石、溶石、防石、降脂為一體，尤其對肝內膽管結石、膽色素結石和結石的復雜、再生方面優勢顯著，并能避免手術所造成的醫源性損害和手術并發癥。

自20世紀70年代開始在著名海派中醫“顧氏外科”顧伯華教授的帶領下，龍華醫院開始了長達40余年的臨床研究，朱培庭教授率先提出了“膽病從肝論治”的學術思想，建立了“碎—排—溶—切—取—防”的整體治療體系。實現了三代人在中醫膽病領域的持續創新。

成功研制出具有良好臨床療效的上海市第一個國家中藥新藥“膽寧片”等3個國家級中藥新藥，促進了學科發展，探索出了一條以中醫辨證論治為先導、產學研同步協調發展的中醫現代化之路。

病證結合創新說

中醫認為，膽與肝相連，附于肝之短葉間，有經脈互為絡屬，構成表里關系。膽汁來源于肝之余氣，膽汁的正常排泄和發揮作用，亦依靠肝的疏泄功能。現代解剖、生理學認為，膽囊借疏松結締組織附著于肝臟面的膽囊窩內，其血管、神經均來源于肝臟的分枝；膽道系統由膽囊、膽囊管、各級肝內膽管、肝臟毛細血管膽管組成；膽汁由肝細胞和膽管分泌而成。可見，肝與膽密不可分。

膽道疾病發生的根源在于肝臟，中醫認為膽的生理功能主要是貯藏排泄膽汁，而膽汁的形成來源于肝之精氣，乃肝之余氣，泄于膽，聚而為。膽汁的正常分泌，有賴于肝陰的生化，膽汁貯藏排泄收于肝的疏泄、調節。

以膽道疾病最常見的膽石病、膽道感染為例，全國名中醫、著名中醫膽病專家朱培庭教授在長達半個世紀的研究中發現，其主要的病機為肝膽氣郁、肝陰不足、肝膽濕熱，研究團隊分別采用了疏肝利膽、養肝利膽、清肝利膽相應的治療方法，取得了良好的臨床療效。實驗研究發現：膽結石豚鼠肝臟存在嚴重的脂肪變性、水腫，通過基因芯片篩查發現，膽石病肝臟多條膽固醇脂質轉運與代謝基因表達異常。這些都充分證明了“膽病從肝論治”學術理論的科學性。

在提出“膽病從肝論治”的學術理論之前，膽石病臨床證型主要認為是肝膽氣郁。后來進一步通過臨床調查研究發現，慢性膽囊炎、膽石病辨證主要歸結為肝膽氣郁和肝陰不足兩型，并以肝陰不足型居多，而且肝陰不足的發生與患者的年齡密切相關， 尤其是50歲以上的中老年膽石病患者明顯多于肝膽氣郁型。

臨床研究發現治療膽石病的關鍵，不僅要清除膽石異物本身，并且要恢復肝臟的正常功能，防止病理性膽汁的產生，杜絕膽石的再生和復發。膽石病必須從肝論治才能正本清源。

基礎研究立桿頭

為了進一步闡釋膽石病發病機制和中藥治療的機理，研究團隊在膽石病基礎研究領域進行了持續大膽而有益的探索，先后獲得上海市和國家科學研究基金資助，多項研究處國內或國際領先水平。

在對117例肝郁氣郁結證膽石癥的患者進行臨床觀察研究中，收集了患者胃動素（MTL）、膽汁相對黏度、膽囊收縮素（CCK）以及膽囊收縮素A受體的基因相對表達量等數據，并進行統計、分析。結果顯示，膽石癥患者存在一定程度的膽囊收縮功能障礙。而根據中醫辨證論治，采用疏肝利膽類中藥治療后，患者病情明顯好轉，相應提示膽囊收縮功能的臨床指標也有改善。所以推測疏肝利膽類中藥治療膽石癥起效的機制和途徑可能與提高膽囊收縮功能有關。

實驗證明了膽石病存在胰島素抵抗的現象，并發現了膽石病胰島素抵抗的信號轉導通路的異常是其重要的病理機制。利膽中藥改善胰島素抵抗是治療膽石病潛在的作用靶點。

性腺外雌激素合成代謝發現：脂肪組織芳香化在膽固醇性腺外雌激素合成代謝中具有重要作用，利膽中藥干預性腺外雌激素合成代謝防治膽石病的形成可能是其新的機制。

有關膽道動力學的研究發現血液CCK、膽囊組織三磷酸肌醇（IP3）含量和Ca2+的濃度降低，膽囊組織細胞Gs、Gi、Cap蛋白及其mRNA的表達水平異常，是引起膽石病膽囊平滑肌細胞動力信號轉導功能障礙、導致膽囊收縮能力下降的重要病理分子機制。G蛋白介導的Ca2+/Cap信號轉導通路在膽石病形成中具有重要作用，利膽中藥對其多靶點的干預作用是其治療有效的主要作用機理。

肝臟是機體進行膽固醇代謝的主要器官，通過基因篩選發現膽固醇結石肝臟多條的代謝基因表達異常，這些發現有望成為治療膽石病的新靶點。

研究團隊建立了利膽中藥的指紋圖譜，并篩選出有效組分，實驗還證明多種有效組分能減輕膽石癥肝細胞的氧化損傷。

通過半個多世紀的膽石病研究，提出了“膽病從肝論治”的學術理論，建立了膽石病的證候標準、診療規范，完成了三個新藥的開發，并從代謝和膽道動力學途徑揭示了中藥治療膽石病的作用機制。

產學研結合走新路

顧伯華老先生當年說過“中醫治療急腹癥是中醫外科的發展”。70年代開始以顧伯華教授為核心，就建立了中醫治療膽石病的臨床研究團隊。當時外科急腹癥病譜發生了改變，急性膽道感染、膽石病的發病呈上升趨勢，甚至有的醫院急性膽胰疾病的發病占到外科急診的第一位。

20世紀60年代，在毛澤東主席“把醫療衛生工作的重點放到農村去”的號召下，在醫院領導的安排下，顧老身體力行親自帶領急腹癥研究組一行4人到農村基層蹲點開展中醫治療急腹癥的科研工作。顧老將20世紀50年代治療急性闌尾炎的復方“大黃牡丹湯”，從9味中藥已取得滿意療效的基礎上進行了全國最早的中藥劑型改革，到1966年1月成功研制中藥制劑錦紅片，成功救治了1 213例急性單純性、早期化膿性闌尾炎及243例血吸蟲病闌尾炎患者，1977年獲得了衛生部部級成果獎和上海科學大會重大科技成果獎。顧老的實踐告訴我們兩點：中醫不僅能治慢病，中醫同樣可以治療急病；中醫要發展、要創新應該走小復方和劑型改革的道路。

20世紀70年代起，外科急腹癥病譜發生了改變，急性膽道感染、膽石病的發病呈上升趨勢，甚至有的醫院急性膽胰疾病的發病占到外科急診的第一位。在調查了膽石病中醫辨證分型規律基礎上，研究團隊走上了產學研結合的道路，從中醫辨證分型出發，開展對氣郁型膽石病和肝陰不足型膽石病的系列新藥開發之路。經過上海市科委、衛生局領導的支持，經過學校與醫院方方面面的協作，經過團隊兄弟們的艱苦努力，終于在一個科室內成功開發了三個國家級中藥新藥：新藥政法頒布以來上海地區第一個國家級的中藥新藥、治療氣郁型膽石病的膽寧片，同屬治療氣郁型膽石病的升清膠囊，以及治療肝陰不足型膽石病的芍杞顆粒。

目前市場份額最大的就是膽寧片。膽寧片的主要成分包括大黃粉、虎杖、青皮 、陳皮 、郁金等，具有“疏肝利膽、清熱通下”之效，是由龍華醫院與原上海中藥一廠的同志們歷時8年，幾經周折，終于于1991年開發成功，在上海藥材公司開創的銷售記錄中，轟轟烈烈地于當年做到了1 300萬的銷售額。膽寧片的治療從緩解慢性膽道感染、膽石病的臨床癥狀，發展到今天能起到消炎、排石、溶石、防石、降脂、保護肝細胞、治療便秘、脂肪肝、肝膽管結石、膽道術后綜合癥等多方面、多層次的作用，溶防治于一體，并與西藥熊去氧膽酸（UDCA）與膽通同期比較，達到療效居優的地位，成為膽道疾病的首選藥物。目前“上藥牌”膽寧片在全國各省市建立了銷售網絡，年銷售額超億元，被列入國家基本醫療保險目錄（乙類）、國家低價藥品目錄和部分省市的基本藥物目錄，圓了當年上海市科委領導提出的年銷售額過億的夢。