重組人腦利鈉肽對比硝普鈉治療充血性心力衰竭的Meta分析

龔博君　李自成

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，廣東　廣州　510632)

重組人腦利鈉肽對比硝普鈉治療充血性心力衰竭的Meta分析

龔博君李自成

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，廣東廣州510632)

〔摘要〕目的Meta分析重組人腦利鈉肽(新活素)對比硝普鈉治療充血性心力衰竭的療效。方法采用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫、EMbase、MEDLINE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、并手工檢索相關(guān)雜志，收集有關(guān)重組人腦利鈉肽對比硝普鈉治療充血性心力衰竭的臨床試驗(yàn)，對所收集的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，并應(yīng)用RevMan5.1軟件對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果7個隨機(jī)對照試驗(yàn)和435例充血性心力衰竭患者納入研究，漏斗圖呈不對稱性分布，提示可能與文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量較低有關(guān)。Meta分析結(jié)果顯示：①新活素治療充血性心力衰竭患者，在降低血漿腦鈉肽及內(nèi)皮素上優(yōu)于硝普鈉；②新活素治療充血性心力衰竭患者在改善左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、每搏量(SV)及每分輸出量(CO)上優(yōu)于硝普鈉；③在對去甲腎上腺素的影響上，新活素與硝普鈉治療無明顯差異。結(jié)論新活素可能是一種相對有效的治療充血性心力衰竭的藥物，但因入選文獻(xiàn)的質(zhì)量較低，有待納入大樣本、多中心的研究進(jìn)行更有說服力的探究。

〔關(guān)鍵詞〕充血性心力衰竭；重組人腦利鈉肽；硝普鈉；Meta分析

臨床上對診斷心力衰竭的有效手段是通過檢測血漿腦鈉肽和行心臟彩超多普勒檢查以了解患者的心功能，而對充血性心力衰竭(CHF)患者體內(nèi)神經(jīng)體液激素的分泌狀態(tài)的評估，可檢測相對應(yīng)的體液因子，如去甲腎上腺(NE)和內(nèi)皮素(ET)-1等。應(yīng)用于治療CHF的藥物主要有：硝酸甘油、硝普鈉及重組人腦利鈉肽(rhBNP)〔1〕等。2011年8月美國FDA首次批準(zhǔn)了由SCIOS公司生產(chǎn)并推廣上市的藥物rhBNP，該藥物是目前為止臨床上唯一的有效藥物，使用過程中相對風(fēng)險的發(fā)生較硝酸甘油和硝普鈉少，該藥物有改善心室重構(gòu)、降低心臟前后負(fù)荷、利尿及降低交感神經(jīng)的活性等。但此藥物自上市以來，因價格水平太高，尚未在中國的各大醫(yī)院普及。硝普鈉是臨床上經(jīng)驗(yàn)治療CHF的常見藥物，此藥在治療過程中具有降低回心血量，增加心輸出量，減輕心臟前后負(fù)荷等，但此藥的使用過程相對較危險，對血壓的影響較大，安全系數(shù)較rhBNP相對低。在目前有關(guān)治療CHF的研究中，存在較多的小樣本和單中心研究，但有關(guān)rhBNP和硝普鈉對比治療的多中心研究尚缺乏，為探究兩者在CHF治療過程中的影響，本研究擬納入435例CHF患者，臨床試驗(yàn)共7個，進(jìn)行Meta分析，探究rhBNP對比硝普鈉治療CHF患者的臨床療效。

1資料與方法

1.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.2研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①各種原因引起的CHD；②紐約心臟病學(xué)會規(guī)定的心功能分級標(biāo)準(zhǔn)；③所有納入對象的年齡均在18周歲以上，在性別上無限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除急性哮喘發(fā)作、肺膿腫、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸衰竭、支氣管擴(kuò)張等；②排除肝、腎臟功能不全；③排除自身免疫性疾病、近期內(nèi)有外科心臟手術(shù)患者；④排除嚴(yán)重的低血壓休克；⑤排除惡性高血壓、高血壓危象、嚴(yán)重的腦血管意外等。

1.3干預(yù)措施試驗(yàn)(新活素)組：使用凍干rhBNP，商品名新活素，用藥首先以負(fù)荷劑量1.5 μg/kg，1～2 min靜脈注射后，再持續(xù)0.007 5 μg/kg靜脈泵入；對照組：使用硝普鈉，首先以0.5 μg-1·kg-1·min-1靜脈泵入，之后再根據(jù)血壓調(diào)整硝普鈉劑量為1～5 μg-1·kg-1·min-1。

1.4結(jié)局指標(biāo)B型腦鈉肽(BNP)，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，NE，ET-1，每搏量(SV)，每分輸出量(CO)。

1.5文獻(xiàn)的檢索

1.5.1檢索范圍通過在Cochrane圖書館內(nèi)行計(jì)算機(jī)檢索，對所有數(shù)據(jù)庫，包括萬方數(shù)據(jù)庫(1984年～2014年3月)、Medline(1996年～2014年3月)、臨床對照試驗(yàn)資料庫(2014年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(1990年～2014年3月)、CNKI(1994年～2014年3月)、EMBASE(1980年～2014年3月)等。此外再手工檢索《中華老年學(xué)雜志》等。

1.5.2檢索詞中文檢索詞語包括：重組人腦利鈉肽、新活素、凍干重組人腦利鈉肽、硝普鈉、心力衰竭、隨機(jī)、對照等；英文檢索詞語包括：lyophilized recombinant human bra，lyophilized，brain natriuretic peptide，BNP，congestive heart failure，random，stochastic，sodium nitroprusside，comparison and so on。

1.6質(zhì)量評價采用由Cochrane系統(tǒng)評價的四條質(zhì)量評價所有研究對象的方法學(xué)質(zhì)量。依次分3個等級：A級：低度偏倚；B級：中試偏倚；C級：高度偏倚。具體評價方法詳見手冊4.2.2版本所推薦的4條標(biāo)準(zhǔn)。

1.7資料提取由2名研究者進(jìn)行資料提取，提取過程中研究資料需要符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。之后進(jìn)行交叉核對。提取資料內(nèi)容：①研究資料的所有臨床一般情況；②包括試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、試驗(yàn)對象的納入、試驗(yàn)的干預(yù)措施、試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)等；③本系統(tǒng)評價的所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行提取。

1.8統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用REVMAN 5.1軟件行Meta分析，應(yīng)用比值比或相對危險度為療效分析的計(jì)數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；應(yīng)用加權(quán)平均數(shù)(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)描述計(jì)量資料；如臨床試驗(yàn)的結(jié)果采用相同度量單位，則可應(yīng)用WMD，若為不同的度量單位，則可應(yīng)用SMD。采用χ2檢驗(yàn)檢測異質(zhì)性，當(dāng)同質(zhì)性好時：即P>0.10，I2≤50%，則Meta分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性大時：即P<0.10，I2>50%，首先分析原因，再確定是否能用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如研究間有明顯異質(zhì)性，則不進(jìn)行合并，只對其進(jìn)行定性分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過篩選，共選出65篇文獻(xiàn)，通過閱讀摘要及全文后，不符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有41篇，最終有7篇文獻(xiàn)〔2～8〕納入研究中。將上述文獻(xiàn)納入后再進(jìn)行Meta分析。受試地點(diǎn)均在中國各大醫(yī)院，共有研究對象共435例。

2.2納入研究對象的基本特征納入的7篇文獻(xiàn)均未提及盲法方法、均為基線比較，且無失訪對象，文獻(xiàn)〔2,8〕提及隨機(jī)分配隱藏方法，余未提及，文獻(xiàn)〔2,8〕質(zhì)量等級為B級，文獻(xiàn)〔3～7〕為C級。余納入研究的基本情況見表1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1對結(jié)局指標(biāo)BNP的影響共有4個新活素治療組與硝普鈉治療組比較，共納入305例的RCT〔2～4，7〕，均評價了治療后對血漿BNP濃度水平的影響。通過采Meta分析發(fā)現(xiàn)，各試驗(yàn)組間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01，I2=94%)，且尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異質(zhì)性的臨床因素，可應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，新活素組與硝普鈉組相比，在治療后BNP的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意〔WMD=-101.96，95%CI(-118.30，-85.62)〕。以上研究結(jié)果表明，通過新活素治療后，對血漿BNP的降低作用較硝普鈉治療更優(yōu)，見圖1。

2.3.2對結(jié)局指標(biāo)NE的影響共有2個新活素治療組與硝普鈉治療組比較，共納入189例的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)〔3，4〕，均評價了治療后對NE水平的影響。通過采用連續(xù)性資料進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，各試驗(yàn)組間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01，I2=98%)，且尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異質(zhì)性的臨床因素，可應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，新活素治療組與硝普鈉治療組相比，在治療后NE影響的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究結(jié)果表明，通過新活素治療后，對NE的影響兩組間療效上無差異。見圖2。

2.3.3對結(jié)局指標(biāo)ET-1的影響共有2個新活素組與硝普鈉組比較，共納入189例的RCT〔3，4〕，均評價了治療后對ET-1水平的影響。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，各試驗(yàn)組間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.99，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型對效應(yīng)量進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示，新活素組與硝普鈉組相比，在治療后對ET-1水平的影響〔WMD=-12.38，95%CI(-24.48，-0.27)〕。以上研究結(jié)果表明，通過新活素治療后，對ET-1的治療效果較硝普鈉更優(yōu)，見圖3。

2.3.4對結(jié)局指標(biāo)LVEF的 Meta分析結(jié)果共有5個實(shí)驗(yàn)〔2，4～7〕納入研究，均評價了治療后對LVEF的影響。Meta分析發(fā)現(xiàn)，各試驗(yàn)組間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.44，I2=0%)，且尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異質(zhì)性的臨床因素，可應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析發(fā)現(xiàn)，新活素組與硝普鈉組相比，在治療后對LVEF的影響〔WMD=0.13，95%CI(0.06，0.09)〕。以上研究結(jié)果表明，通過新活素治療后，左室收縮功能的改善上效果優(yōu)于硝普鈉。見圖4。

2.3.5結(jié)局指標(biāo)LVEDD的 Meta分析結(jié)果以下研究結(jié)果表明，通過新活素治療后，LVEDD的改善作用較硝普鈉效果更優(yōu)，見圖5。

2.3.6結(jié)局指標(biāo)SV的Meta分析結(jié)果通過新活素治療后，對SV的增強(qiáng)作用優(yōu)于硝普鈉，見圖6。

2.3.7結(jié)局指標(biāo)CO的Meta分析結(jié)果通過新活素治療后，對CO的增強(qiáng)作用優(yōu)于硝普鈉治療，見圖7。

表1　納入研究的基本情況

圖1　新活素與硝普鈉對比治療CHF患者對BNP的影響Meta分析

圖2　新活素與硝普鈉對比治療CHF患者對NE的影響Meta分析

圖3　新活素與硝普鈉對比治療CHF患者對ET-1的影響Meta分析

圖4　新活素與硝普鈉對比治療CHF患者對LVEF的影響Meta分析

圖5　新活素與硝普鈉對比治療CHF患者對LVEDD的影響Meta分析

圖6　新活素與硝普鈉對比治療CHF患者對SV的影響Meta分析

圖7　新活素與硝普鈉對比治療CHF患者對CO的影響Meta分析

3討論

CHF是目前全世界范圍內(nèi)廣泛發(fā)生的常見臨床急性危癥。rhBNP是第一個由美國FDA批準(zhǔn)治療心力衰竭的有效藥物，具有多重功效〔9，10〕：一方面可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制中樞及外周交感神經(jīng)，另一方面可抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖，抑制體內(nèi)炎癥狀因子表達(dá)，還可改善心室重構(gòu)，最主要作用是通過與BNP受體結(jié)合，產(chǎn)生降低心臟前后負(fù)荷的作用，此外還可對心力衰竭患者的腎功能進(jìn)行保護(hù)。硝普鈉作為硝基類血管擴(kuò)張藥物，在可與體內(nèi)巰基反應(yīng)，通過釋放一氧化氮，來激活鳥甘酸環(huán)化酶，促進(jìn)環(huán)鳥甘酸的生成，對動靜脈產(chǎn)生血管擴(kuò)張作用，從而降低心臟前后負(fù)荷。

BNP是目前臨床上確診CHF的重要血清學(xué)標(biāo)志物〔11〕，臨床檢測過程中當(dāng)血漿BNP水平高于400 ng/L時，臨床即可確診為CHF，但當(dāng)該值范圍介于100～400 ng/L時，需要排除肺栓塞及肺癌或其他肺部疾病引起的呼吸衰竭或肺源性心臟病情況。本研究結(jié)果顯示，rhBNP治療CHF患者時，可顯著降低體內(nèi)血漿BNP水平，療效優(yōu)于硝普鈉。

ET-1是目前研究發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)血管收縮物質(zhì)，其參與了CHF的病理生理過程，是CHF的重要預(yù)測因子，在此類疾病患者體內(nèi)，ET-1水平表達(dá)明顯上調(diào)，參與心室重構(gòu)〔12〕。本研究結(jié)果顯示，rhBNP治療CHF患者后，可顯著降低患者體內(nèi)ET-1水平，效果優(yōu)于硝普鈉，從而達(dá)到舒張血管平滑肌，降低心臟前后負(fù)荷的作用。

心臟彩超是目前臨床上衡量心臟結(jié)構(gòu)和功能的重要檢查項(xiàng)目，該項(xiàng)目的施行可了解心腔大小，心臟收縮與舒張功能。既往多項(xiàng)臨床試驗(yàn)〔13～15〕發(fā)現(xiàn)，rhBNP對比硝酸甘油治療CHF時，前者可顯著改善患者體內(nèi)血流動力學(xué)的異常，降低外周血管阻力，平均動脈壓力等，對心臟指數(shù)和每搏輸出量產(chǎn)生增強(qiáng)作用。本研究發(fā)現(xiàn)，rhBNP對比硝普鈉治療CHF患者可顯著改善患者左心室射血能力、LVEDD、SV及CO，與后者相比，效果更優(yōu)。本研究納入的7個臨床試驗(yàn)經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)：①rhBNP治療CHF患者，在降低患者體內(nèi)BNP及ET-1水平方面，優(yōu)于硝普鈉；②rhBNP對比硝普鈉治療CHF患者，LVEF、LVEDD、SV、CO，與后者相比，效果更優(yōu)。

本Meta分析局限性有：①納入的7個臨床試驗(yàn)質(zhì)量評價較低，僅2個臨床研究涉及隨機(jī)分配，但均未納入盲法分組，一方面在選擇上存在偏倚，另外在測量上也有偏倚。②本研究共納入研究對象7個，共有研究對象435例，潛在的異質(zhì)性主要由地域、性別、年齡、及檢測方式等造成，各研究均為小樣本單中心研究，代表性差，部分研究可靠性與真實(shí)性差，從而影響此Meta分析的廣泛推廣。

綜上所述，rhBNP為臨床CHF患者提供了一種有效的治療手段，不僅在療效上，在安全性上均優(yōu)于硝普鈉，但因本研究納入的臨床試驗(yàn)研究的質(zhì)量較局限，有待大樣本的、多中心臨床研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

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〔2014-12-09修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

基金項(xiàng)目：廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.20101096136);廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2010Y1-C941);暨南大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院重點(diǎn)學(xué)科基金(No.2010-4)

通訊作者：李自成(1962-)，男，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事充血性心力衰竭與冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)研究。

〔中圖分類號〕R563

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2659-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.041

第一作者：龔博君(1987-)，女，碩士，醫(yī)師，主要從事充血性心力衰竭及冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)研究。