Th17和Treg細胞以及其相關細胞因子在慢性丙型肝炎以及丙型肝炎肝硬化病人外周血中的變化及意義

王國戧　王小方　汪　磊　潘亞晶　張　磊　仲　華　張華麗　范艷茹　武艷偉　林志強

(新鄉醫學院第一附屬醫院檢驗科,衛輝453100)

Th17和Treg細胞以及其相關細胞因子在慢性丙型肝炎以及丙型肝炎肝硬化病人外周血中的變化及意義

王國戧王小方汪磊潘亞晶張磊仲華張華麗范艷茹武艷偉林志強

(新鄉醫學院第一附屬醫院檢驗科,衛輝453100)

[摘要]目的：研究Th17和Treg細胞以及其相關細胞因子在慢性丙型肝炎以及丙型肝炎肝硬化病人外周血中的變化及意義，以探討其在慢性丙型肝炎及丙型肝炎肝硬化發病中的作用。方法：用流式細胞和ELSIA技術檢測慢性丙型肝炎及丙型肝炎肝硬化病人外周血Th17和Treg細胞表達率以及IL-6、IL-10、TGF-β、IL-17血清學水平，分析上述指標在健康對照組和慢性丙型肝炎組以及肝硬化組之間的差異。結果：慢性丙型肝炎病人的Th17細胞表達率(1.33%±0.30%)以及IL-6[(8.10±2.42)ng/L]、IL-17[(16.70±4.73)ng/L]血清水平明顯高于健康對照組Th17 細胞表達率(1.14%±0.19%)以及IL-6[(6.70±1.72)ng/L]、IL-17[(12.29±1.88)ng/L]血清水平，P<0.05；丙型肝炎肝硬化組和慢性丙型肝炎組病人外周血的Treg細胞表達率(6.21%±0.76%，5.89%±0.85%)明顯高于健康對照組的Treg細胞表達率(5.51%±0.59%),P<0.05;丙型肝炎肝硬化組病人Th17/Treg的比值(0.19±0.02)明顯低于慢性丙型肝炎組(0.22±0.03)和健康對照組(0.21±0.03)，P<0.05;丙型肝炎肝硬化組外周血IL-10水平[(16.21±3.76)ng/L]和TGF-β水平[(5.15±0.83)ng/L]顯著高于慢性丙型肝炎組[(14.36±2.78)ng/L；(4.47±0.87)ng/L]和健康對照組[(14.01±3.01)ng/L;(4.43±0.98)ng/L]，P<0.05。結論：Th17和Treg細胞以及其相關細胞因子參與了丙型肝炎慢性化和肝硬化的進程，Th17和Treg細胞以及其相關細胞因子在丙型肝炎慢性化和肝硬化的治療和預防方面可能具有重要的意義。

[關鍵詞]慢性丙型肝炎;肝硬化;Th17細胞;Treg細胞;細胞因子

世界衛生組織報道全球有超過 1.85 億人感染丙型肝炎病毒(簡稱 HCV)，丙型肝炎病毒感染已經成為了一個全球性的衛生問題[1,2]，人體感染HCV后，在急性期感染階段，HCV很少被清除，如果HCV RNA持續陽性6個月以上，則成為慢性感染狀態，亦稱為慢性丙型肝炎(Chronic hepatitis C，CHC)，約 70%患者急性感染 HCV 后變為慢性感染,部分慢性化感染病人由于病毒的持續性存在發展為肝纖維化和肝硬化[3, 4]。但是丙型肝炎病毒慢性化感染和慢性化感染導致的肝硬化的機制目前尚還尚不十分清楚[5,6],雖然丙型肝炎慢性化中感染和肝硬化機制目前尚不十分清楚,但是研究認為Th1/Th2細胞失衡對HCV感染導致的慢性化中起到了重要作用。Th17細胞是2005年發現的不同于Th1/Th2 T細胞的另一種輔助性T細胞，Treg細胞和Th17細胞在維持正常免疫應答，防止自身免疫方面具有重要意義[7]，目前有研究認為Th17/Treg細胞在HCV感染導致的慢性化中起到了重要作用[8-11],但是關于Th17/Treg細胞平衡在丙型肝炎慢性化和肝纖維化中的作用被報道的比較少[12],并且研究結論并不完全一致 (詳見討論部分),本研究分析了慢性丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化病人的外周血Th17/Treg細胞的表達情況以及其相關細胞因子的水平,試圖分析Th17/Treg細胞以及相關細胞因子在慢性丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化中的意義。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1標本來源本研究所用標本均來自新鄉醫學院第一附屬醫院和新鄉市傳染病醫院2013年12月至2015年6月門診就醫的患者，近期均未進行醫療干預，其中健康對照組38例，平均年齡(37.6±10.7)歲，男性24例，女性14例；慢性丙型肝炎45例，平均年齡(40.5±12.8)歲，男性29，女性16例，丙型肝炎肝硬化病人26例，平均年齡(41.8±14.9)歲，男性17，女性9例，以上病人均符合傳染病診斷標準，對入選的病人均排除了其他病原體的感染。

1.1.2儀器和試劑儀器：流式細胞儀為美國BD公司(FACS Canto),酶免儀為煙臺艾德康公司生產全自動酶免疫工作站。試劑：Biolegend公司人Th17流式檢測試劑盒：包括FITC標記的抗人CD3，PE標記的抗人CD4，Alexa Fluor 647標記的抗人IL-17及相匹配的鼠IgG1同型對照，固定液和破膜洗液；Biolegend公司CD4+CD25+Foxp3+Treg一步法流式檢測試劑盒：包括FITC 標記的抗人CD4，PE標記的抗人CD25，Alexa Fluor647標記的FOXP3及相匹配的鼠IgG1同型對照，Foxp3+固定/破膜液和破膜緩沖液；佛波酯、離子霉素均購自Sigma公司；莫能霉素購自Biolegend公司；IL-17 ELSIA試劑盒為Biosource公司生產，IL-23試劑盒為Bender Medsestems公司生產，IL-6、TGF-β試劑盒為欣博盛生物科技有限公司生產。

1.2實驗方法健康對照組、慢性丙型肝炎組、丙型肝炎肝硬化組，分別抽取以上各組每人靜脈血6 ml，分為兩管，每管3 ml，一管用于流式細胞術檢測Th17和Treg細胞，另一管用于血清IL-17、IL-10、IL-6、TGF-β的定量檢測，細胞因子檢測采用ELISA的方法，各項檢測嚴格按照說明書進行。

2結果

2.1外周血Th17和Treg細胞在CD4+T細胞中的表達情況慢性丙型肝炎組病人外周血Th17細胞所占CD4+T細胞比率顯著高于對照組(P=0.001<0.05),和肝硬化組病人外周血Th17細胞比率沒有統計學差異(P=0.109>0.05),但是慢性丙型肝炎組Th17細胞比率從數值上分析有高于肝硬化組病人外周血Th17細胞比率的趨勢，肝硬化組病人外周血Th17細胞比率和健康對照組相比沒有統計學差異，但是也有升高的趨勢。關于Treg細胞在CD4+T細胞中的表達，慢性丙型肝炎組和丙型肝炎肝硬化組病人外周血中Treg細胞明顯高于健康對照組(P<0.05,分別為0.023和0.00),肝硬化組病人外周血Treg細胞表達有高于慢性丙型肝炎組的趨勢，但統計結果沒有明顯差異(P=0.082>0.05),丙型肝炎肝硬化組病人Th17/Treg的比值明顯低于慢性丙型肝炎組和健康對照組(P<0.05,分別為0.001和0.00)，慢性丙型肝炎組和健康對照組之間沒有顯著差異(P=0.066>0.05)，詳見表1,外周血Th17和Treg細胞在CD4+T細胞中的表達情況見圖1。

2.2細胞因子檢測結果慢性丙型肝炎組病人外周血IL-17水平明顯高于丙型肝炎肝硬化組和健康對照組人群的外周血水平(P<0.05,分別為0.005和0.00)，肝硬化組病人外周血IL-17水平雖然高于健康對照組，但是統計學結果沒有顯著差異。外周血IL-6檢測水平，在慢性丙型肝炎組顯著高于健康對照組(P=0.006<0.05)，肝硬化組和慢性丙型肝炎組以及對照組沒有顯著的統計學差異，P值分別為0.083和0.473，但是從數值分析慢性丙型肝炎組病人的外周血IL-6檢測水平要高于丙型肝炎肝硬化組，丙型肝炎肝硬化組要高于健康對照組。丙型肝炎肝硬化組外周血IL-10水平顯著高于慢性丙型肝炎組和健康對照組(P<0.05,分別為0.019和0.006)，慢性丙型肝炎組外周血IL-10水平與健康對照組沒有顯著差異(P=0.608>0.05)。丙型肝炎肝硬化組外周血TGF-β水平顯著高于慢性丙型肝炎組和健康對照組(P<0.05,分別為0.003和0.002)，慢性丙型肝炎組外周血TGF-β水平與健康對照組沒有顯著差異(P=0.866>0.05)，詳見表2。

GroupsCasesTh17cell(%)Tregcell(%)Th17cell/TregControl391.14±0.195.51±0.590.21±0.03ChronichepatitisC451.33±0.305.89±0.850.22±0.03Cirrhosis261.24±0.266.21±0.760.19±0.02

圖1　Th17和Treg細胞亞群流式圖Fig.1　Flow cytometry pictures of Th17 and Treg cell

2.3Th17和Treg細胞與外周血細胞因子的相關性分析IL-17和Th17細胞正相關(r=0.267,P=0.033<0.05)和Treg細胞沒有明顯相關性(P>0.05)，IL-10和IL-6和Th17和Treg細胞之間沒有明顯相關性(P>0.05)，TGF-β和Treg細胞呈正相關(r=0.192,P=0.045<0.05),與Th17細胞沒有相關性，詳見表3。

GroupsIL-17IL-6IL-10TGF-βControl12.29±1.886.70±1.7214.01±3.014.43±0.98ChronichepatitisC16.70±4.738.10±2.4214.36±2.784.47±0.87Cirrhosis14.44±4.367.11±2.5616.21±3.765.15±0.83

表3Th17和Treg細胞與外周血細胞因子的相關性

Tab.3Correlation between Th17 and Treg cells and cytokines in peripheral blood

ImmunecellsCytokines Th17cellrPTregcellrPIL-170.2670.0330.0540.581IL-100.0020.980.0280.638IL-60.1670.0850.1010.088TGF-β-0.210.8290.1920.046

3討論

Hepatitis C virus(HCV)感染嚴重威脅到了人類的身體健康，全球接近2億人感染HCV，HCV感染是慢性肝炎、肝硬化和肝癌的重要原因，HCV急性感染很少被清除，70%～80%的急性感染發展成為慢性感染。Th1/Th2細胞失衡被認為是HCV感染慢性化的重要原因，Th17細胞是2005年發現的另一種不同于Th1/Th2細胞的CD4+T細胞，Th17細胞在介導炎癥、自身免疫等方面被認為起到了重要作用，Treg細胞是一種免疫抑制細胞，Th17/Treg細胞的免疫失衡在HCV感染慢性化中目前也被認為起到了重要作用，但是關于Th17/Treg細胞在HCV感染慢性化中的作用目前報道很少，同時進行慢性丙型肝炎和肝硬化比較研究的研究資料更少，而且在已有的報道中研究結論也有一定的差異。

在本研究中，檢測了健康人群、慢性丙型肝炎和肝硬化病人外周血中的Th17/Treg細胞表達以及相關細胞因子的血清水平以試圖解釋Th17/Treg細胞以及相關細胞因子在HCV感染慢性化中的作用。

本研究結果顯示，慢性丙型肝炎病人外周血Th17和Treg細胞表達明顯高于健康人。機體感染HCV后，Th17細胞的增加原因是由于感染了HCV的肝實質細胞釋放的胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)刺激了Th17細胞的分化[13]，Th17細胞的增加又促進了肝細胞的炎癥和肝硬化的發生[8，9]，資料顯示，Th17細胞的增加，通過其分泌的IL-17抑制肝細胞凋亡，感染HCV的肝細胞得以存活[14]，導致感染慢性化的發生，但是又有文獻報道HCV感染急性期，Th17表達增加利于HCV感染的自行恢復[15]，文獻報道，隨著急性HCV感染的時間延長，Th17細胞逐漸升高，Treg細胞逐漸降低，失衡的Th17/Treg導致了肝硬化的發生[12]，這些文獻的結論似乎相反，其是用小鼠做的動物實驗得出的結論，是否和這一因素有關有待研究。慢性丙型肝炎病人的Treg細胞明顯高于健康對照組，HCV感染肝細胞導致肝細胞高表達半乳糖凝集素-9(Gal-9)/黏液素域蛋白-3(Tim-3)/TGF-β和IL-10等，這些物質誘導了Treg細胞的分化，Treg細胞又和上述物質協同抑制了HCV特異性T細胞的增殖和相關細胞因子的分泌[16，17]，這就導致了HCV感染的慢性化，因此Th17和Treg細胞在HCV感染導致的慢性化中可能起到了重要作用，本研究結果也支持這個觀點。

在本研究中，丙型肝炎肝硬化病人外周血具有較高的TGF-β血清水平和Treg表達率，顯著高于對照組，也高于慢性丙型肝炎組，TGF-β主要由肝臟Kupffer細胞和肝竇內皮細胞合成，TGF-β激活肝星狀細胞(Hepatic stellate cell，HSC)并促進其合成細胞外基質(Extracellular matrix，ECM)，已被認為是肝纖維化發生的最重要的因素之一[18]，因此過高的TGF-β水平可能是導致肝硬化的重要原因，另外前已述及HCV感染肝細胞后，誘導肝細胞表達TGF-β和Tim-3等，這些物質誘導了Treg細胞的分化，從而導致丙型肝炎慢性化，慢性化過程中過高的TGF-β促進了肝纖維化的發生。在本研究中Th17/Treg比值明顯降低，說明在肝硬化病人中Treg細胞的增高程度超過了Th17細胞，這也間接說明了Treg細胞在肝硬化過程中起到了積極的促進作用，但是在四氯化碳誘導的肝纖維化小鼠動物模型中，Th17細胞逐漸增加，而Treg細胞逐漸下降[12]，這一文獻結論和本研究結論不一致。還有我們的結論是Treg細胞在丙型肝炎慢性化以及肝硬化中起到了促進作用，但有用鼠模型研究認為Treg細胞可以預防肝纖維化的發生[19]，還有類似的研究認為Treg細胞可以限制肝纖維化的程度[20]。

在本研究的細胞因子檢測中，慢性丙型肝炎患者IL-17的水平明顯高于健康人和丙型肝炎肝硬化患者，丙型肝炎肝硬化患者的IL-17水平也有高于健康人的趨勢，由于IL-17能刺激激活肝星形細胞和促進相關細胞因子的釋放[21]以及提高肝星形細胞TFG-β受體的表達[22]，結合本臨床研究結果說明IL-17在HCV 感染者慢性化過程中起到了積極的促進作用。本研究中，慢性丙型肝炎患者IL-6水平顯著高于健康人，TFG-β的血清水平和健康人沒有明顯變化，低濃度的TFG-β和IL-6協同作用可以促進Th0 向Th17的分化，高濃度的TFG-β則抑制Th0 向Th17的分化而促進了Th0 向Treg細胞方向的分化[23]，可能由于這個原因，本研究中慢性丙型肝炎組Th17細胞的表達率顯著高于健康人群，而丙型肝炎肝硬化組Treg 細胞的表達率顯著高于健康人群，這些免疫細胞和相關細胞因子的失衡加劇了丙型肝炎慢性化和肝硬化的進程。IL-10作為細胞抑制因子，具有抑制Th0向Th17分化的作用，但是肝硬化病人的IL-10水平顯著高于健康人群，但是肝硬化病人的Th17細胞表達率并沒有低于健康對照組，而是略高于健康對照組。

細胞因子相關性分析表明:除了IL-17和Th17細胞有一定的正相關性外，其余細胞因子沒有表現出和Th17細胞有相關性，IL-6和IL-17同為Th17細胞分泌的細胞因子，IL-6和Th17細胞并沒有表現出相關性，IL-10作為抑制性細胞因子，隨著IL-10的增高Th17細胞表達率也沒有降低，IL-17作為Th17細胞的代表性因子也并沒有和Treg細胞表現出負相關，這可能進一步說明免疫細胞間具有復雜的調控網絡，疾病的出現并不是單個或者少數免疫細胞或細胞因子的變化引起，而是一個復雜的免疫網絡變化引起。

關于慢性丙型肝炎，丙型肝炎肝硬化Th17和Treg細胞的表達率以及相關細胞因子的變化各家報道盡管不太一致，本研究的數據支持Th17和Treg在丙型肝炎慢性化中的促進作用，盡管有文獻支持Treg在丙型肝炎慢性化中的預防作用(前已述及)，也有文獻認為Th17細胞在HCV慢性感染中具有雙重作用，對機體既有有利的一面也有有害的一面[24]，但本研究的數據支持Th17和Treg在丙型肝炎慢性化中的促進作用。出現不同結論的局面筆者認為可能與以下因素有一定關系：①實驗研究對象不同，一些文獻使用實驗動物制作動物感染模型作為研究對象，動物和人的免疫網絡等方面的差別導致了研究結果的差異。②研究樣本采集時機不一致，可能有些研究采集樣本時研究對象已經經過處理，已經不是在自然的免疫狀態下采集的標本。③實驗研究的技術因素差異。④研究對象本身的差異(因為研究結論來自不同國度，人種差異可能會導致結果的差異)。

總之，本研究結果支持Th17和Treg以及相關細胞因子在丙型肝炎慢性化和肝硬化進程中發揮了重要作用， 免疫網絡是一個復雜的網絡，確定Th17和Treg細胞以及相關細胞因子在丙型肝炎慢性化和肝硬化進程中的確切作用還要做很多基礎研究工作和臨床研究工作，足夠的基礎研究和臨床研究工作相結合才能夠最終下結論。

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[收稿2015-10-15修回2015-10-29]

(編輯倪鵬)

Changes and significance of Th17 and Treg cells as well as their associated cytokines in peripheral blood of patients with chronic hepatitis C and cirrhosis

WANG Guo-Qiang,WANG Xiao-Fang,WANG Lei,PAN Ya-Jing,ZHANG Lei,ZHONG Hua,ZHANG Hua-Li,FAN Yan-Ru,WU Yan-Wei,LIN Zhi-Qiang.

The Clinical Laboratory of the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University,Weihui 453100，China

[Abstract]Objective:To study the changes and significance of Th17 and Treg cells as well as their associated cytokines in peripheral blood of patients with chronic hepatitis C and cirrhosis in order to investigate their role in the pathogenesis of chronic hepatitis C and hepatitis C cirrhosis.Methods: Flow cytometry and ELSIA assay were used to detect the expression ratio of Th17 and Treg cells and the serum levels of IL-10,TGF-β,IL-6 and IL-17 in peripheral blood of healthy human and patients with chronic hepatitis C and hepatitis C cirrhosis.Than we analyzed the differences of the above detection index between the healthy and patients with chronic hepatitis C and hepatitis C cirrhosis.Results: The expression ratio of Th17 cells (1.33%±0.30%) in peripheral blood of patients with chronic hepatitis C and IL-6[(8.10±2.42)ng/L] and IL-17[(16.70±4.73)ng/L] serum levels were significantly higher than those in the healthy (Th17:1.14%±0.19%) and IL-6[(1.72±6.70)ng/L],IL-17[(12.29±1.88)ng/L],P<0.05;The expression ratio of Treg cells in peripheral blood of patients with hepatitis C cirrhosis and chronic hepatitis C patients was significantly higher than that in the healthy (6.21%±0.76%，5.89%±0.85% vs 5.51%±0.59% ),P<0.05,The ratio of Th17/Treg in patients with cirrhosis was significantly lower than that in patients with chronic hepatitis C and the healthy(0.19±0.02 vs 0.22±0.03,0.21±0.03),P<0.05;the levels of IL-1[(16.21±3.76)ng/L] and TGF-β[(5.15±0.83)ng/L] in peripheral blood of patients with hepatitis C cirrhosis were significantly higher than those in chronic hepatitis C[(14.36±2.78)ng/L；(4.47±0.87)ng/L] and the healthy[(14.01±3.01)ng/L；(4.43±0.98)ng/L)],P<0.05.Conclusion: Th17 and Treg cells and their related cytokines involved in the process of chronicity of hepatitis C and cirrhosis,Th17 and Treg cells and their related cytokines in the treatment and prevention of chronicity of hepatitis C and cirrhosis may have important significance.

[Key words]Chronic hepatitis C;Cirrhosis;Th17 cell;Treg cell;Cytokine

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.06.025

作者簡介：王國戧(1972年-)，男，碩士，副教授，碩士生導師，主要從事微生物學與免疫學方面研究，E-mail：wzhxx128@163.com。

中圖分類號R4

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)06-0882-05