溫和刺激方案在長方案卵巢低反應患者中的應用效果

朱光麗，呂玉珍，宋文月

(河南省焦作市婦幼保健院生殖中心，焦作　454000)

·臨床實踐·

溫和刺激方案在長方案卵巢低反應患者中的應用效果

朱光麗，呂玉珍*，宋文月

(河南省焦作市婦幼保健院生殖中心，焦作454000)

【摘要】目的探討常規(guī)長方案促排卵出現卵巢低反應(POR)的患者行溫和刺激方案促排卵的效果。方法回顧性分析本中心2014年6月至2015年5月行長方案控制性超排卵出現POR的患者。按照治療方案的不同分為實驗組(移植后未妊娠，再次行溫和刺激方案促排卵治療者80 例)和對照組(同期長方案出現POR的患者426例)。分析比較兩組患者的促性腺激素(Gn)用量、Gn天數、HCG日黃體生成素(LH)水平、獲卵數、雙原核受精率、優(yōu)質胚胎率及臨床妊娠率等指標。結果與同等條件下行長方案組的患者相比較，溫和刺激組Gn用量小[(2 260.37±623.66)U vs. (2 996.73±577.38)U]、Gn時間短[(9.87±1.08)d vs. (11.38±1.56)d]、獲卵數多(7.88±5.95 vs. 4.25±3.12)、優(yōu)質胚胎率高(56.67% vs. 49.95%)，且臨床妊娠率高(47.44% vs. 34.83%)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論常規(guī)長方案POR患者行溫和刺激方案仍可能獲得較好的妊娠結局。

【關鍵詞】體外受精-胚胎移植；卵巢低反應；長方案；溫和刺激

卵巢低反應(POR)者進行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)治療時需面對卵巢反應差、獲卵少、妊娠率低及取消率高的一系列問題[1]。正確判斷卵巢儲備功能是降低POR發(fā)生的關鍵。對于部分卵巢儲備功能正常的患者，應用常規(guī)長方案降調節(jié)，也可能造成垂體過度抑制、卵巢低反應、妊娠率低及經濟負擔重等不良后果。本研究回顧性分析前次周期常規(guī)長方案超促排卵治療后，獲卵數≤3個、移植后失敗或無可移植胚胎的患者共80 例，應用溫和刺激方案促排卵的治療效果，并與同期長方案出現POR的患者進行對比分析，旨在探討溫和刺激方案能否改善POR患者的妊娠結局，也為預防POR的發(fā)生提供更個體化的方案。

一、資料與方法

1.研究對象：選擇2014年6月至2015年5月在本院生殖中心，因各種因素進行IVF/ICSI-ET，采用常規(guī)長方案控制性超排卵出現POR的患者。

實驗組納入標準：(1)常規(guī)長方案超促排卵出現POR，且IVF/ICSI-ET后未妊娠者，再次超促排卵采用溫和刺激方案治療；(2)基礎竇卵泡在7～10個，排除因啟始劑量過低導致的POR；(3)長方案周期主導卵泡≤4個，或獲卵≤3個。共80例。

以基礎竇卵泡在7～10個于同期行常規(guī)長方案控制性超排卵出現POR的患者426 例(包括妊娠和未妊娠患者)為對照組。

排除標準：(1)子宮腺肌癥或子宮內膜異位癥；(2)子宮畸形(雙角子宮或縱隔子宮)。

2.治療回顧：(1)長方案促排卵方案：黃體中期開始注射醋酸曲普瑞林針(達必佳，輝凌，德國)0.05～0.1 mg/d，降調節(jié)14 d后行陰道超聲檢查并抽血測卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)及孕酮(P)水平，當達到降調標準時(血清FSH<5 U/L、LH<5 U/L、E2<183 pmol/L)，根據患者年齡、竇卵泡大小/個數及激素水平決定促性腺激素(Gn)的啟動劑量(225～300 U/d)。所有入選患者均采用重組卵泡刺激素(r-FSH，果納芬，默克雪蘭諾，瑞士)啟動，卵泡晚期根據血清LH水平決定是否補充重組人黃體生成素(r-hLH，樂芮，默克雪蘭諾，瑞士)75 U/d或人絕經期促性腺激素(HMG)75～150 U/d。當患者雙側卵巢至少有兩個主導卵泡直徑>18 mm時，開始肌肉注射尿HCG(珠海麗珠醫(yī)藥) 2 000 U+重組HCG(艾澤，默克雪蘭諾，瑞士)250 μg誘發(fā)排卵，37～38 h后在B超下引導下經陰道取卵。(2)溫和刺激促排卵方案：從月經周期第2 天開始肌肉注射尿源FSH(u-FSH，麗申寶，珠海麗珠醫(yī)藥)225～300 U/d啟動，促排卵過程中根據LH水平決定是否添加枸櫞酸氯米芬(CC，法地蘭，高特制藥，塞浦路斯)，如促排卵過程中LH≥10 U/L，添加CC 50 mg/d直至HCG日。當有一個主導卵泡直徑達18 mm時，注射HCG 2 000 U+艾澤250 μg誘發(fā)排卵，32～36 h后取卵。(3)胚胎移植：取卵后3 d在B超下引導下進行胚胎移植。若有患者未獲卵、未形成胚胎或子宮內膜厚度<8 mm，具備以上三種情況之一者均取消移植。胚胎移植后14 d測血清β-HCG水平，確定是否妊娠，移植后30 d行陰道超聲檢查，確定是否臨床妊娠。

3.激素水平測定及胚胎評分：由專人操作及質控。羅氏公司提供分析儀及試劑盒，采用電化學發(fā)光法檢測患者血清FSH、LH、E2、P、β-HCG各種激素水平。根據胚胎原核評發(fā)育速度及形態(tài)學參數等將胚胎分為4級[2]，優(yōu)質胚胎標準為取卵后72 h，胚胎發(fā)育至6細胞Ⅱ級及以上者。

4.觀察指標：比較兩組之間患者基礎情況、實驗室指標及妊娠結局，包括患者年齡、不孕年限、體重指數(BMI)及基礎性激素水平，超促排卵過程中Gn天數及用量，HCG日的血清LH、E2水平及內膜厚度，獲卵數，雙原核(2PN)受精率、優(yōu)質胚胎率及臨床妊娠率。2PN受精率=2PN受精數/獲卵數×100%；優(yōu)質胚胎率=優(yōu)質胚胎數/可利用胚胎數×100%。

5.統(tǒng)計學方法：采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數據處理，計量資料以均數±標準差表示，計數資料比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

二、結果

1.兩組患者一般資料及促排卵情況的比較：兩組患者在年齡、不孕年限、BMI及基礎FSH水平之間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。實驗組Gn天數、Gn總量較少，與對照組相比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；實驗組HCG日LH水平及E2水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；實驗組HCG日內膜厚度較對照組偏薄，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

2.兩組患者實驗室指標及妊娠結局的比較：對照組有2 例無可利用胚胎、2 例因內膜薄取消移植，實驗組有2例內膜偏薄取消新鮮周期移植，這些患者均不計入妊娠率的評估。兩組患者相比較，實驗組在獲卵數、2PN率、優(yōu)質胚胎率及臨床妊娠率等方面均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。

表1　兩組患者一般資料及促排卵情況比較(x-±s)

注：與對照組比較，*P<0.05

表2　兩組患者實驗室及妊娠結局的比較[(x-±s)，n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

三、討論

目前長方案仍為超排卵的常規(guī)方案，長方案控制性促排卵以促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)垂體降調節(jié)為基礎，抑制早發(fā)LH峰，避免卵泡過早黃素化及提前排卵，促進卵泡的募集和多卵泡發(fā)育。但患者對GnRH-a的反應性有很大的差異，特別是患者基礎竇卵泡數在7～10 個時，使用降調節(jié)方案易造成垂體過度抑制、POR、Gn用量增加致患者花費增加等不良后果[1]。有研究發(fā)現對卵巢反應低下的患者，加大Gn劑量并不能顯著增加卵泡數目、改善卵母細胞的質量和提高妊娠率，同時還增加了IVF助孕的費用[3]；應用大劑量Gn使卵母細胞非整倍體率增加，卵母細胞質量降低，影響胚胎著床和發(fā)育[4]。事實上，很難有一種促排卵方案適合所有卵巢功能正常的患者，需實施個體化的治療方案，以獲得更優(yōu)質的胚胎、達到更高的IVF-ET妊娠率。

有研究發(fā)現POR患者采用微刺激方案治療能獲得較理想的結果[5-6]，高彥等[7]研究發(fā)現多次控制性超排卵失敗的患者，微刺激方案是比較好的選擇。但微刺激方案存在獲卵少、卵泡早排率高，且新鮮周期移植率低，患者可能要等2～3 個月后才能移植，等待周期較長，患者的心理負擔加重。本研究選擇常規(guī)長方案出現POR的患者做研究對象，不行降調節(jié)方案，直接使用不同劑量Gn進行溫和刺激方案促排卵治療。相對于卵巢儲備功能低下的患者，這部分患者基礎竇卵泡相對較多，本研究給予225～300 U的u-FSH，如晚卵泡期LH≥10 U/L，可應用CC抑制LH峰，防卵泡早排，結果表明：溫和刺激方案可獲得較多的卵母細胞，優(yōu)質胚胎率也明顯增加。

有研究認為氯米芬(CC)可影響子宮內膜生長造成內膜偏薄[8]。賈楠等[9]比較CC在微刺激方案中的不同使用時機對妊娠結局的影響，認為晚卵泡期添加CC，比早卵泡期應用CC對子宮內膜的影響較小，基本不影響妊娠結局。本文數據說明，CC對子宮內膜厚度有一定的影響，但與長方案相比無統(tǒng)計學差異，且內膜>8 mm時移植，不影響妊娠結局。

Yoo等[10]研究發(fā)現，與常規(guī)長方案相比，溫和刺激方案的獲卵數少于常規(guī)超排卵方案，但其受精率、優(yōu)質胚胎數、周期取消率和妊娠率均無明顯差異；超過37 歲的患者，溫和刺激方案的臨床妊娠率和活產率高于常規(guī)長方案。另有Meta分析結果顯示，溫和刺激方案雖使獲卵數顯著減少，但種植率較常規(guī)垂體降調節(jié)方案有所升高[11]。本文選擇前次長方案助孕失敗的患者，應用溫和刺激方案再次IVF助孕，并與同等條件長方案POR患者進行對照，結果顯示：溫和刺激方案促排卵組可以獲得較多的卵母細胞、并且優(yōu)質胚胎率和臨床妊娠率也顯著高于對照組，差異可能與常規(guī)長方案降調節(jié)后部分患者出現LH過度抑制，卵泡生長較慢，為了讓卵泡更好生長并增加主導卵泡數，臨床上常使用大劑量Gn導致Gn用量增加、卵母細胞質量差、胚胎質量差和種植率下降等有關；也可能與溫和刺激方案未行降調節(jié)，Gn用量在225～300 U/d時能達到基礎竇卵泡的FSH閾值，致獲卵數較多及胚胎質量好有關。相關機理尚不明確。相比于對照組應用較長時間的r-FSH，溫和刺激方案應用u-FSH且Gn時間短，節(jié)省了Gn中的花費。

本研究數據表明，常規(guī)長方案促排卵出現POR的患者，行溫和刺激方案減少了Gn的使用天數和劑量，并且能明顯改善妊娠結局。不但能夠節(jié)省患者時間，減輕患者精神心里壓力，而且降低患者Gn費用，也不影響新鮮周期移植。進一步說明，卵巢功能正常的患者也不一定要用常規(guī)長方案，可根據患者的竇卵泡數、體重指數及既往對Gn的反應等選擇更個體化的方案。對于降調節(jié)后有可能出現POR的患者，直接行溫和刺激方案也不失為一種較好的選擇。

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[編輯：谷炤]

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.015

【收稿日期】2015-11-09；【修回日期】2015-12-17

【作者簡介】朱光麗，女，回族，河南焦作人，碩士，主治醫(yī)師，生殖醫(yī)學專業(yè).(*通訊作者)