疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死臨床療效及安全性比較的Meta分析

陳赫軍，張 霄，李 潔，董維森，孫志毅，種寶貴

·醫學循證·

疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死臨床療效及安全性比較的Meta分析

陳赫軍，張 霄，李 潔，董維森，孫志毅，種寶貴

053000河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫院(陳赫軍，張霄，李潔，董維森，種寶貴)；河北省衡水市食品藥品檢測中心(孫志毅)

【摘要】目的比較疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死的臨床療效及安全性。方法計算機檢索PubMed、中國知網(CNKI)、中國生物醫學全文數據庫(CBM)、維普網(VIP)、萬方數據知識服務平臺等數據庫，手動檢索谷歌學術及納入文獻的參考文獻，檢索時間均為建庫至2016年2月，篩選有關疏血通與血塞通/血栓通治療急性腦梗死臨床療效及安全性的隨機對照研究(RCT)，其中對照組患者采用血塞通/血栓通治療，試驗組患者采用疏血通治療。采用RevMan 5.2 軟件進行Meta分析。結果共納入13篇文獻，包括1 241例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率〔RR=1.20，95%CI(1.14，1.26)，P<0.000 01〕高于對照組，神經功能缺損改善程度〔SMD=-0.81，95%CI(-0.99，-0.62)，P<0.000 01〕及生活能力改善程度〔SMD=-1.63，95%CI(-2.20，-1.06)，P<0.000 01〕均優于對照組，而兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.85，95%CI(0.50，1.44)，P>0.05〕。結論疏血通治療急性腦梗死的臨床療效優于三七總皂苷，能更有效地改善患者神經功能及生活能力，且安全性較高。

【關鍵詞】腦梗死；疏血通；血塞通；血栓通；三七總皂苷；療效比較研究；Meta分析

陳赫軍，張霄，李潔，等.疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死臨床療效及安全性比較的Meta分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(5)：1-5.[www.syxnf.net]

Chen HJ，Zhang Xiao，Li Jie，et al.Meta-analysis for clinical effect and safety on acute cerebral infarction between shuxuetong and notoginseng triterpenes[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(5)：1-5.

急性腦梗死是臨床常見的腦血管疾病之一，其是由動脈粥樣硬化引起腦組織缺血、缺氧、壞死、軟化所致的神經功能障礙性疾病，致殘率高、復發率高。目前急性腦梗死急性期的治療以迅速改善腦組織缺血、保護神經元、促進受損神經元恢復、減少繼發性神經元損傷為主要原則[1]，近年來多項研究表明，在常規西藥治療基礎上聯合中藥治療可以提高急性腦梗死的臨床療效，改善患者的神經功能缺損程度及生活能力[2]，其中疏血通和三七總皂苷是臨床應用較廣泛的中藥制劑。目前，關于疏血通和三七總皂苷治療急性腦梗死的臨床報道較多[3-4]，但哪種中藥治療急性腦梗死的臨床療效更好及安全性更高尚未明確。本研究采用Meta分析方法，比較疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死的臨床療效及安全性，為急性腦梗死的中藥選擇提供參考。

1資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

1.1.1文獻納入標準(1)研究類型：隨機對照研究(RCT)，盲法、語種不限。(2)研究對象：經顱腦CT或MRI檢查確診為急性腦梗死，發病時間在72 h之內，且排除顱內出血、合并嚴重器質性疾病、感染性疾病、腦創傷、嚴重心血管疾病及近期手術患者。(3)干預措施：試驗組患者給予疏血通加0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1次/d；對照組患者給予血塞通或血栓通加0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1次/d。治療前及治療期間兩組患者均未給予其他擴血管、抗血小板聚集類藥物。(4)結局指標：臨床療效(按照第四屆全國腦血管病學術會議制定的腦梗死臨床療效判定標準[3]，總有效率=痊愈率+顯效率+有效率)、治療前后神經功能缺損評分、治療前后生活能力評分及不良反應發生率。

1.1.2文獻排除標準(1)未公開發表的文獻；(2)未設對照組的文獻；(3)重復發表或數據不詳；(4)資料不完整；(5)動物實驗；(6)評價指標不明確。

1.2檢索策略計算機檢索PubMed、中國知網(CNKI)、中國生物醫學全文數據庫(CBM)、維普網(VIP)、萬方數據知識服務平臺等數據庫，并手動檢索谷歌學術及納入文獻的參考文獻。檢索時間均為建庫至2016年2月。中文檢索詞為疏血通、血塞通、血栓通、腦梗死，英文檢索詞為shuxuetong、xuesaitong、xueshuantong、acute cerebral infarction。

1.3數據提取由2名研究者交叉獨立評價及提取數據，如出現分歧，由第三位研究人員或咨詢相關專業人士解決。提取內容包括以下幾個方面：(1)納入文獻的基本情況：包括第一作者、發表時間等；(2)受試人群的基本特征：包括性別、年齡、干預措施、療程及結局指標；(3)疏血通、血塞通、血栓通的用法用量，干預時間等。

1.4文獻質量評價分別由2名研究者根據Cochrane系統評價員手冊對納入文獻的隨機方法、分配隱藏、盲法和失訪/退出及其處理4個方面進行互盲評價，如出現分歧則由第三位研究人員或咨詢相關專業人士解決。(1)隨機方法。正確：采用隨機數字表法或計算機統計軟件等產生的隨機序列分組；不充分：以入院順序、住院號、出生日期等交替分組。(2)隱藏分組。正確和充分：產生分配序列者不參與病例納入，采用不透光信封、隨機數字表法或由計算機或專人產生并保密隨機序列；不充分：未按上述方法隱藏隨機序列；不清楚：未提及分配隱藏；未使用：未隱藏隨機序列。(3)盲法：是否采用盲法，包括單盲、雙盲或三盲。(4)失訪/退出及其處理：是否全程隨訪，是否報告失訪/退出人數，失訪/退出人數是否控制在10%以內。將文獻質量分為A、B、C 3個等級，其中完全滿足以上4條質量標準為A級，低度偏倚，發生各種偏倚的可能性最小；完全滿足1條或1條以上標準為B級，中度偏倚；1條或1條以上標準完全不滿足為C級，有發生偏倚的高度可能性。

1.5統計學方法采用RevMan 5.2統計學軟件進行數據處理，計數資料采用相對危險度(relative risk，RR)及其95%CI進行分析，計量資料采用標準均數差(standard mean difference，SMD)及其95%CI進行分析。各納入文獻間的統計學異質性采用χ2檢驗，若P≥0.10和I2≤50%，表明各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型；若P<0.10和I2>50%，表明各文獻間存在統計學異質性，分析異質性來源，如異質性為統計學異質性，采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型。采用倒漏斗圖分析發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果共檢索出相關文獻76篇，通過閱讀文題及摘要排除敘述性研究、重復研究、非臨床研究18篇，進一步閱讀全文排除不符合納入標準的文獻25篇，排除質量較低文獻20篇，最終納入13篇文獻[5-17]，共1 241例患者。文獻篩選流程圖見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1　文獻篩選流程圖

2.2偏倚風險評估13篇文獻均提到“隨機”分組，3篇文獻[7，9，17]采用隨機數字表法，2篇文獻[11，14]采用計算機隨機分組，其余文獻均未提具體隨機分組方法；所有文獻的分配隱藏和盲法不清楚；1篇文獻[8]描述了隨訪。13篇文獻均進行了基線資料分析，具有可比性。綜合評價文獻質量，其中6篇文獻[7-9，11，14，17]質量為B級，7篇文獻[5-6,10,12-13,15-16]質量為C級。納入文獻的方法學質量評價見表2。

表1　納入文獻的基本特征

注：①為臨床療效，②為治療前后神經功能缺損評分，③為治療前后生活能力評分，④為不良反應發生率；“-”表示無相關數據

表2　納入文獻的方法學質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1臨床療效13篇文獻[5-17]報道了臨床療效，各文獻間無統計學異質性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.20，95%CI(1.14，1.26)，P<0.000 01，見圖2〕。

2.3.2神經功能缺損評分13篇文獻[5-17]報道了治療前后神經功能缺損評分，各文獻間存在統計學異質性(P=0.004，I2=59%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組患者神經功能缺損改善程度優于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-0.81，95%CI(-0.99，-0.62)，P<0.000 01，見圖3〕。

圖2　試驗組與對照組患者臨床療效比較的森林圖

Figure 2Forest plot for comparison of clinical effect between test group and control group

圖3　試驗組與對照組患者神經功能缺損改善程度比較的森林圖

Figure 3Forest plot for comparison of improvement degree of neurologic impairment between test group and control group

2.3.3生活能力評分3篇文獻[7，9，13]報道了治療前后生活能力評分，各文獻間存在統計學異質性(P=0.009，I2=79%)，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組患者生活能力改善程度優于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-1.63，95%CI(-2.20，-1.06)，P<0.000 01，見圖4〕。

圖4　試驗組與對照組患者生活能力改善程度比較的森林圖

Figure 4Forest plot for comparison of improvement degree of living ability between test group and control group

2.3.4不良反應6篇文獻[6-7，11-12，16-17]報道了不良反應發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.75，I2=0%)，采用固定效應模型；Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.85，95%CI(0.50，1.44)，P=0.54，見圖5〕。

圖5　試驗組與對照組患者不良反應發生率比較的森林圖

Figure 5Forest plot for comparison of incidence of adverse reactions between test group and control group

2.4發表偏倚分析針對報道臨床療效文獻的發表偏倚繪制倒漏斗圖顯示，散點基本呈對稱分布，大部分數據位于漏斗圖頂部，提示根據臨床療效納入的文獻不存在明顯的發表偏倚，見圖6。

圖6　報道臨床療效文獻的發表偏倚的倒漏斗圖

Figure 6Inverted funnel plot for publication bias of involved studies reported clinical effect

3討論

中醫學理論認為，腦梗死屬于“中風”范疇，其主要病機為氣血瘀滯導致經脈阻塞。老年人多存在臟腑功能失調、氣血不足、血隨氣逆等癥狀，故治療老年腦梗死應以活血化瘀類中藥為主[18]。血栓通和血塞通均由五加科植物三七提取物制成，主要成分為三七總皂苷，包括人參皂苷Rgl、三七皂苷R1、人參皂苷Re、人參皂苷Rbl和人參皂苷Rd，但兩種藥物以上成分的組成比例存在差異，血塞通中人參皂苷Rgl∶三七皂苷R1∶人參皂苷Re∶人參皂苷Rbl∶人參皂苷Rd為20∶5∶25∶30∶6，血栓通中人參皂苷Rgl∶三七皂苷R1∶人參皂苷Re∶人參皂苷Rbl∶人參皂苷Rd為28∶6∶4∶22∶5[19]。現代藥理學研究表明，三七總皂苷具有降低血小板活性、提高纖溶酶活性、調節血管收縮功能及減少缺血血管進一步損傷等作用[7]。疏血通的主要成分包括地龍、水蛭，地龍可降低血液中纖維蛋白含量及血液黏稠度，抑制血小板聚集，從而溶解血栓；水蛭屬于凝血酶特效抑制劑，其自身可與凝血酶結合，從而抑制凝血酶與纖維蛋白融合，防止血液凝固[7]。

目前，學術期刊發表的疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死的對比研究多為背對背的臨床研究，由于樣本量小、結局評價指標不全，研究結果說服力有限，給臨床藥物選擇及中藥注射劑的推廣造成一定困難。Meta分析是臨床常用的循證醫學研究方法，是將大量小規模、小樣本量的RCT采用統計學方法進行系統分析，使尚處在探索階段的治療方案有證可循。本Meta分析結果顯示，疏血通治療急性腦梗死的臨床療效、神經功能缺損改善程度和生活能力改善程度均優于三七總皂苷。臨床研究顯示，藥物安全性是阻礙中藥在臨床推廣的主要原因之一，本研究所有納入患者治療期間不良反應以輕微過敏為主，停藥后均明顯好轉，未見肝腎功能損傷、過敏性休克等嚴重不良反應；Meta分析結果顯示，治療期間兩組患者不良反應發生率間無差異，提示疏血通與三七總皂苷治療急性腦梗死的安全性較高。

疏血通、血栓通和血塞通均為中藥提取物制劑，國外使用較少，因此尚未檢索到相關外文文獻，本研究納入的文獻均為中文文獻。Meta分析的準確性與納入研究的文獻質量有關，本文納入的文獻質量普遍不高，且研究均未采用盲法及分配隱藏，對研究結果的準確性造成一定影響，因此尚需多中心、大樣本量的高質量研究進行驗證。但本研究納入的文獻均采用統一的診斷標準和臨床療效評價標準，研究對象基線資料一致性較好，同時倒漏斗圖分析顯示報道臨床療效文獻的發表偏倚較小，因此本研究結果較準確、可信。

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(本文編輯：謝武英)

Meta-analysis for Clinical Effect and Safety on Acute Cerebral Infarction Between Shuxuetong and Notoginseng Triterpenes

CHENHe-jun，ZHANGXiao，LIJie，etal.

HarrisonInternationalPeaceHospital，Hengshui053000，China

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical effect and safety on acute cerebral infarction between shuxuetong and notoginseng triterpenes.MethodsComputer was used to search PubMed，CNKI，CBM，VIP and Wanfang Data，manual search was used to search Google Scholar and the references of involved studies，the search time was creating database to February 2016，RCTs about clinical effect and safety on acute cerebral infarction between shuxuetong and notoginseng triterpenes were involved，thereinto patients of control group received xuesaitong/xueshuantong，while patients of test group received shuxuetong.RevMan 5.2 software was used to carry out the Meta-analysis.ResultsA total of 13 RCTs were involved in the Meta-analysis，including 1 241 patients.Meta-analysis results showed that，total effective〔RR=1.20，95%CI(1.14，1.26)，P<0.000 01〕 of test group was statistically significantly higher than that of control group，improvement degree of neurologic impairment〔SMD=-0.81，95%CI(-0.99，-0.62)，P<0.000 01〕 and improvement degree of living ability〔SMD=-1.63，95%CI(-2.20，-1.06)，P<0.000 01〕 of test group were statistically significantly better than those of control group，while no statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups〔RR=0.85，95%CI(0.50，1.44)，P>0.05〕.ConclusionShuxuetong has better clinical effect and higher safety than notoginseng triterpenes in treating patients with acute cerebral infarction，can more effectively improve the neurological function and living ability.

【Key words】Brain infarction；Shuxuetong；Xuesaitong；Xueshuantong；Notoginseng triterpenes；Comparative effectiveness research；Meta-analysis

基金項目：衡水市科學技術研究與發展計劃課題項目(衡科字【2016】3號-15022)

通信作者：種寶貴，053000河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫院；E-mail：38477948@qq.com

【中圖分類號】R 743.33

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.05.001

(收稿日期：2016-02-15；修回日期：2016-05-06)