晚期肺腺鱗癌不同化療方案療效分析*

王莉　梁嶸　劉志輝　林燕　李永強　藍肖玲　黃露

(廣西醫科大學　1.附屬腫瘤醫院化療一科,2.第一臨床醫學院，3.研究生學院， 廣西 南寧 530021)

·論著·

晚期肺腺鱗癌不同化療方案療效分析*

王莉1,2梁嶸1劉志輝1林燕1李永強1藍肖玲3黃露3

(廣西醫科大學1.附屬腫瘤醫院化療一科,2.第一臨床醫學院，3.研究生學院， 廣西 南寧 530021)

【摘要】目的探討晚期肺腺鱗癌患者一線、二線化療方案選擇及其療效。方法回顧性分析廣西醫科大學附屬腫瘤醫院2008年1月1日～2014年12月31日初診為晚期肺腺鱗癌的36例患者的臨床資料。36例患者一線化療均為含鉑兩藥方案，其中吉西他濱聯合鉑類(GP組)23例，鉑類聯合長春瑞濱、培美曲塞或紫杉醇類(非GP組)13例。GP組與非GP組患者的性別、年齡、ECOG PS評分、臨床分期、原發灶位置、吸煙史等臨床特征具有可比性。36例患者一線化療進展后均進行二線化療，其中接受培美曲塞20例，多西紫杉醇16例，接受培美曲塞或多西紫杉醇的兩組患者二線化療前的性別、年齡、ECOG PS評分、臨床分期、原發灶腫瘤位置、吸煙史等特征具有可比性。采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，Kaplan-Meier方法進行生存分析，Log-rank檢驗判斷生存情況差異。結果36例患者中男性24例，中位年齡54歲，ECOG行為能力評分0～1分28例，ⅢB期、Ⅳ期分別為15和21例。一線化療GP組的客觀緩解率為47.8%(11/23例)，高于非GP組的23.1%(3/13例)，但差異無顯著性(P=0.175)；GP組的中位無進展生存時間(PFS)為4.6個月，高于非GP組的2.6個月，而差異亦無顯著性(P=0.412)；二線化療培美曲塞組的客觀緩解率、中位PFS分別為80.0%和10.0個月，均顯著高于多西紫杉醇組的12.5%和1.0個月(P=0.000或P=0.000)。在總生存(OS)方面，至2015年4月30日隨訪截止，一線使用GP方案且二線使用培美曲塞方案患者的OS為25.0個月，顯著高于其他一、二線化療組合方案的12.5個月(P=0.000)。結論晚期肺腺鱗癌患者的化療以一線選擇吉西他濱聯合鉑類，二線選擇培美曲塞療效最佳，值得進一步研究。

【關鍵詞】肺腺鱗癌；一線化療；二線化療；吉西他濱；培美曲塞

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率高居各類惡性腫瘤之首[1]。肺腺鱗癌(Adenosquamous Carcinoma,ASC)是肺癌中一種相對少見的病理類型[2]，發生率約占肺癌的1.6%～4.5%[3]。ASC是指腫瘤組織中同時含有腺癌及鱗癌，且每個組分≥10%[4]，其侵襲性強，惡性程度高，預后較腺癌和鱗癌差[5-7]。化療是晚期肺癌患者延長生存、改善生活質量的主要手段，已有研究顯示，不同組織類型的非小細胞肺癌對化療的反應存在顯著差異，肺腺癌對培美曲塞聯合順鉑的反應率較高，而肺鱗癌對吉西他濱聯合順鉑的反應率更高[8]；對于晚期肺腺鱗癌患者，目前在化療方案選擇及療效影響因素方面的研究較少，臨床用藥缺乏參考依據。本研究回顧性分析我院2008～2014年收治的晚期肺腺鱗癌患者的一線、二線化療方案選擇及其療效，現將結果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2008年1月1日～2014年12月31日我院收治的2135例肺癌患者中符合病理學診斷標準[4]的肺腺鱗癌72例為研究對象，其中初治即為晚期肺腺鱗癌40例，入組本研究36例。入組患者臨床病理資料完整，均為初治的ⅢB或Ⅳ期患者，有可測量病灶，美國東部腫瘤協作組(ECOG)行為能力(PS)評分≤2分；化療前血常規、肝腎功能、心電圖檢查基本正常；不伴有嚴重內科疾病、不可控制的腦轉移，無接受肺原發病灶同期放化療者。36例患者中男性24例，中位年齡54歲(32～75歲)，ECOG PS評分0～1分28例，ⅢB期、Ⅳ期分別為15和21例。

1.2治療方案

1.2.1一線化療全組患者一線化療均為含鉑兩藥方案，其中吉西他濱聯合鉑類(GP組)23例，鉑類聯合長春瑞濱、培美曲塞或紫杉醇類(非GP組)13例。GP組與非GP組患者的性別、年齡、ECOG PS評分、臨床分期、原發灶位置、吸煙史等臨床特征具有可比性，見表1。

1.2.2二線化療36例患者一線化療進展后均進行二線化療，其中接受培美曲塞20例，多西紫杉醇16例，接受培美曲塞或多西紫杉醇的兩組患者二線化療前的性別、年齡、ECOG PS評分、臨床分期、原發灶腫瘤位置、吸煙史等特征具有可比性，見表2。

表136例晚期肺腺鱗癌患者一線化療前基線資料特征(n)

Tab 1Baseline characteristics for 36 patients with advanced adenosquamous carcinoma of lung before first-line chemotherapy

病例特征nGP組(n=23)非GP組(n=13)P性別0.468 男241410 女1293年齡(歲)0.947 中位年齡545454 年齡范圍32～7532～7533～64ECOGPS評分0.209 0431 124177 2835分期0.159 ⅢB15123 Ⅳ211110腫瘤位置0.484 中央型21129 周圍型15114吸煙史1.000 有17116 無19127

注：ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

1.3療效評定及生存期計算入組患者每2個周期化療后進行影像學檢查，并參照RECIST 1.1標準[9]進行療效評定，分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩定(stable disease, SD)、疾病進展(progression disease, PD)。客觀緩解率(objective response rate, ORR)為(CR+PR)/總例數，疾病控制率(disease control rate, DCR)為(CR+PR+SD)/總例數。無進展生存期(progression-free survival, PFS)為從開始接受一線或二線化療的第1周期至首次觀察到患者PD或任何原因死亡的時間，總生存期(overall survival,OS)為從開始接受一線化療的第1周期至患者以任何原因死亡的時間。至隨訪截止日仍未PD或死亡者以截尾數據納入分析。

表236例晚期肺腺鱗癌患者二線化療前基線資料特征(n)

Tab 2Baseline characteristics for 36 patients with advanced adenosquamous carcinoma of lung before second-line chemotherapy

病例特征n培美曲塞組(n=20)多西紫杉醇組(n=16)P性別1.000 男241311 女1275年齡(歲)0.710 中位年齡555555 年齡范圍32～7540～6946～65ECOGPS評分0.940 0211 1241311 21064分期0.157 ⅢB1293 Ⅳ241113腫瘤位置0.741 中央型211110 周圍型1596吸煙史0.749 有17107 無19109

注：ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

1.4不良反應評定不良反應按照 WHO 抗癌藥物急性或亞急性毒性反應的分度標準[10]分成0～Ⅳ度。

1.5統計學分析采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，應用2檢驗、Fisher確切概率法、秩和檢驗比較組間臨床特征、客觀緩解率及不良反應的差異；應用Kaplan-Meier方法行生存分析并進行Log-rank檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一線化療療效全組共完成119個周期化療，中位值為3個周期，范圍為2～8個周期。GP組共完成75個周期化療，非GP組共完成44個周期化療，兩組中位值均為3個周期，范圍均為2～8個周期。全組患者客觀緩解率為38.9%，兩組客觀療效比較見表3。全組中位PFS為2.9個月(95%CI為1.4～4.4)；GP組中位PFS為4.6個月(95%CI為2.3～6.9)，高于非GP組的2.6個月(95%CI為2.3～3.0)，但差異無統計學意義(P=0.412)，見圖1。

2.2二線化療療效全組共完成153個周期化療，中位值為3個周期，范圍為1～14個周期。培美曲塞組共完成120個周期化療，中位值為6個周期，范圍為2～14個周期；多西紫杉醇組共完成33個周期化療，中位值為1.5個周期，范圍為1～4個周期。兩組客觀療效比較見表4。培美曲塞組的ORR為80.0%，顯著高于多西紫杉醇組的12.5%(P=0.000)。全組中位PFS為5.6個月(95%CI為0.9～10.3)；培美曲塞組中位PFS為10.0個月(95%CI為6.5～13.5)，較多西紫杉醇組的1.0個月(95%CI為0.2～1.8)顯著延長(P=0.000)，見圖2。

表336例晚期肺腺鱗癌患者一線化療療效比較[n(×10-2)]

Tab 3Comparison of efficacy of first-line chemotherapy for 36 patients with advanced adenosquamous carcinoma of lung

組別n療效CRPRSDPDORRPDCRPGP組230116647.80.17573.91.000非GP組13036423.169.2

圖136例晚期肺腺鱗癌患者一線化療無進展生存期比較

Fig.1Comparison of PFS of first-line chemotherapy for 36 patients with advanced adenosquamous carcinoma of lung

表436例晚期肺腺鱗癌患者二線化療療效比較[n(×10-2)]

Tab 4Comparison of efficacy of second-line chemotherapy for 36 patients with advanced adenosquamous carcinoma of lung

組別n療效CRPRSDPDORRPDCRP培美曲塞組 200160480.00.00080.00.016多西紫杉醇組160241012.537.5

圖236例晚期肺腺鱗癌患者二線化療無進展生存期比較

Fig.2Comparison of PFS of second-line chemotherapy for 36 patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung

2.3總生存時間隨訪截止日期為2015年4月30日，全組中位隨訪時間15.4個月，范圍4.6～72.6個月。全組中位總生存時間17.0個月(95%CI為14.5～19.5)，其中一線化療為GP方案且二線化療為培美曲塞的患者中位生存時間為25.0個月(95%CI為21.0～29.0)，較其他一線、二線組合患者的12.5個月(95%CI為3.6～21.4)顯著延長(P=0.000)，見圖3。

圖336例晚期肺腺鱗癌患者總生存期比較

Fig.3Comparison of OS for 36 patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung

2.4不良反應評價接受一線化療的兩組患者主要不良反應均為血液學毒性、胃腸道反應及肝腎功能損害，兩組間不良反應發生率均無顯著差異，見表5。全組一線化療期間無因不良反應而終止化療者，亦無化療相關死亡病例。而接受二線化療患者的血液學毒性、胃腸道反應均較輕微，未見Ⅲ或Ⅳ級不良反應，無因不良反應而終止化療者，亦無化療相關死亡。

表536例晚期肺腺鱗癌患者一線化療不良反應比較[n(×10-2)]

Tab 5Comparison of adverse reactions of first-line chemotherapy for 36 patients with advanced adenosquamous carcinoma of lung

指標Ⅰ～Ⅱ級GP組非GP組PⅢ～Ⅳ級GP組非GP組P白細胞減少15(65.2)8(61.5)1.0002(8.7)1(7.7)1.000中性粒細胞減少14(60.8)7(53.8)0.7362(8.7)1(7.7)1.000血紅蛋白減少14(60.7)8(61.5)1.0000(0.0)0(0.0)-血小板減少9(39.1)5(38.5)1.0002(8.7)1(7.7)1.000惡心嘔吐12(52.1)7(53.8)1.0001(4.3)0(0.0)1.000谷丙轉氨酶升高2(8.7)1(7.7)1.0000(0.0)0(0.0)-腎功能損害1(9.3)1(7.7)1.0000(0.0)0(0.0)-

3討論

肺腺鱗癌是非小細胞肺癌中一種相對少見的病理類型，依據2004年WHO國際肺癌分類[4]的定義，是指同時含有腺癌和鱗癌兩種成分，其中任一成分至少占全部腫瘤的10%。肺腺鱗癌侵襲性強，惡性程度高，預后較肺腺癌和肺鱗癌差，其中原因未明。研究顯示，肺腺鱗癌并不是腺癌和鱗癌兩種成分簡單的混合[11，12]。Ichinose等學者[13]的研究表明，在腺鱗癌組織中存在有雙向分化潛力的未分化細胞；Kanazawa等學者[14]研究提示，肺腺鱗癌中腺癌成分起源于單克隆性鱗狀成分，即肺腺鱗癌中腺癌和鱗癌起源于相同的癌干細胞；Jennie P等[15]學者研究也提示，肺腺鱗癌可能來源于某種原始的多潛能分化的干細胞。根據這些研究結果，可以認為癌組織中多向分化潛能細胞數量的多少可能影響了肺腺鱗癌的惡性生物學行為，也可能影響化療的效果。

已有研究顯示，非小細胞肺癌的不同組織學亞型對化療的反應存在顯著差異。Scagliotti GV等學者[8]在一個大型的前瞻性隨機對照臨床試驗中發現，對于晚期肺腺癌患者，接受培美曲塞聯合順鉑方案的中位生存時間(12.6個月)顯著長于接受吉西他濱聯合順鉑方案(10.9個月)；而對于晚期肺鱗癌，接受吉西他濱聯合順鉑方案(10.8個月)則顯著優于接受培美曲塞聯合順鉑方案(9.4個月)。目前廣泛使用的針對晚期非小細胞肺癌的標準一線化療方案(即順鉑或卡鉑聯合培美曲塞、吉西他濱、長春瑞濱或紫杉醇類藥物)以及二線化療方案(即培美曲塞單藥或多西他賽單藥)對于具有腺鱗兩種癌細胞成分的患者療效如何，研究報告尚少。本研究重點分析了我院晚期肺腺鱗癌一、二線化療方案選擇及療效，可為這類患者的化療提供參考。

本研究中晚期肺腺鱗癌患者一線化療以吉西他濱聯合鉑類為主(63.9%)，全組客觀緩解率及中位PFS分別為38.9%和2.9個月，GP組的客觀緩解率及中位PFS(47.8%，4.6個月)好于其他化療方案(23.1%，2.6個月)，但并無顯著性差異。GP組的療效與目前非小細胞肺癌(不論何種組織學亞型)一線含鉑兩藥方案化療的療效相當[16],即客觀緩解率約35%，PFS約6個月；但在客觀緩解率方面高于Scagliotti GV等學者[8]關于非小細胞肺癌一線化療的大樣本研究結果，該研究中吉西他濱聯合順鉑對于非小細胞肺癌(不論何種組織學亞型)的客觀緩解率為28.2%。Naunheim KS等學者[17]1987年曾報告晚期肺腺鱗癌化療的客觀緩解率僅為16.7%，遠低于本研究結果，這可能與現代化療藥物的研發進展有關。本研究中僅4例患者接受培美曲塞聯合順鉑一線化療，難以分析比較其療效。由于培美曲塞聯合順鉑的給藥時間明顯短于吉西他濱聯合順鉑，3/4級血液學毒性發生率也顯著低于吉西他濱聯合順鉑[8]。因此，培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期肺腺鱗癌的療效值得進一步研究。

本研究中晚期肺腺鱗癌患者的二線化療方案參照非小細胞肺癌的標準，即培美曲塞單藥或多西他賽單藥，全組患者的客觀緩解率、中位PFS分別為50%、5.6個月，而且培美曲塞的客觀緩解率(80%)、中位PFS(10.0個月)均顯著優于多西紫杉醇。這些數據遠高于以晚期肺腺癌或鱗癌為研究對象的研究結果。如Hanna N等學者[9]報告的大樣本隨機對照試驗結果顯示，培美曲塞二線化療晚期非小細胞肺癌具有與多西他賽相當的療效，客觀緩解率約為10%，中位PFS為2.9個月。這可能反映了肺腺鱗癌具有特殊的生物學特性，對培美曲塞或多西他賽的反應確實不同于腺癌或鱗癌。胸苷酸合成酶高表達被認為是肺鱗癌對培美曲塞不敏感的主要原因， Shu C等學者[18]研究發現，肺腺鱗癌的胸苷酸合成酶表達水平與肺鱗癌相當，并推測培美曲塞對肺腺鱗癌療效差。本研究結果不支持Shu C等人的推測，說明胸苷酸合成酶表達水平是否為影響培美曲塞對肺腺鱗癌療效的主要因素，值得深入研究。

在總生存時間方面，本研究中晚期肺腺鱗癌患者接受一線GP方案且二線使用培美曲塞的OS為23.7個月，顯著高于其他一、二線化療方案組合的13.1個月。由于一線化療GP方案的PFS并不優于其他方案，因此我們認為OS的差異主要來源于二線使用培美曲塞。吉西他濱或順鉑是否影響后續使用的培美曲塞的療效，其機制如何，均值得進一步研究。

4結論

晚期肺腺鱗癌預后差于肺腺癌或肺鱗癌，但一線吉西他濱聯合鉑類方案化療以及二線培美曲塞方案化療可能顯著改善這類患者的預后，有待于在前瞻性大樣本研究中證實。

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Efficacy of chemotherapy in patients with advanced adenosquamous carcinoma of lung

WANG Li1,2,LIANG Rong1,LIU Zhihui1,et al

(1.DepartmentofChemotherapy,TheAffiliatedTumorHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China; 2.TheFirstClinicalMedicalCollegeofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China; 3.GraduateSchoolofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy of chemotherapy for advanced adenosquamous carcinoma (ASC) of the lung. MethodsThe data of patients with stage ⅢB or Ⅳadenosquamous carcinoma of the lung were retrospectively analyzed regarding objective response of chemotherapy, progression-free survival, overall survivalin and safety. All of the 36 patients were with chemotherapy containing Platinum scheme for the first-line regimen. 23 patients were Gemcitabine combined cisplatin (GP), and the rest of 13 patients were Platinum combined vinorelbine, pemetrexed, or paclitaxel class (non-GP). The gender, age, ECOG PS scores, clinical stage, primary site locations, smoking history and other clinical features of GP groups were comparable with non-GP groups. After the first-line regimen, all patients were continued the second-line regimen. Among them, 20 patients were received pemetrexed, the rest of the 16 patients were received docetaxel. The two groups with second-line chemotherapy regimen were compared with ECOG PS, age, gender rating, clinical stage, metastatic tumor location, smoking history and other characteristics.Results36 patients were included in this study with median age was 54, there were 24 males, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 to 2, 15 cases with stage IIIB disease. All patients received platinum-based doublet regimens as first-line Chemotherapy. The objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) of gemcitabine plus cisplatin (GP regimen) were 47.8% and 4.6 months, respectively, which were higher than other schemes but not reach significant statistically. As for second-line chemotherapy, the ORR and PFS of pemetrexed was 80.0% and 10.0 months, respectively. Both of them were significantly higher than that of the docetaxel group (P=0.000). The overall survival (OS) of those received GP regimen as first-line and pemetrexed as second-line chemotherapy was 25.0 months, which was significantly longer than that of other combination of first-line and second-line regimens(P=0.000). ConclusionFirst-line chemotherapy with gemcitabine plus cisplatin followed by pemetrexed as second-line chemotherapy may improve the long-term outcomes of patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung.

【Key words】Adenosquamous carcinoma of the lung; Chemotherapy; Gemcitabine; Pemetrexed

基金項目：廣西自然科學基金(2010GXNSFA013243001)

通訊作者：劉志輝，E-mail:lzhh101@sina.com

【中圖分類號】R 734.2

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.06.022

(收稿日期：2015-11-02; 編輯： 母存培)