COX-2基因-765G>C多態(tài)性與阿司匹林抵抗相關(guān)性的Meta分析*

張翼　季一飛　柳華　余剛

(1. 川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 南充 637000；2. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 重慶 400016)

·論著·

COX-2基因-765G>C多態(tài)性與阿司匹林抵抗相關(guān)性的Meta分析*

張翼1季一飛1柳華1余剛2

(1. 川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 南充 637000；2. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 重慶 400016)

【摘要】目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)心腦血管疾病患者COX-2基因-765G>C單核苷酸多態(tài)性與阿司匹林抵抗(AR)之間的相關(guān)性。方法檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、EMBase、PubMed、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫(kù)，查找合格文獻(xiàn)，提取有效數(shù)據(jù)，使用STATA軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入12篇文獻(xiàn)，計(jì)3627例患者。Meta分析結(jié)果表明，COX-2基因-765G>C攜帶者在阿司匹林抵抗組與敏感組中基因頻率分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論本Meta分析結(jié)果表明，COX-2基因-765G>C單核苷酸多態(tài)性與心腦血管疾病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生無(wú)明確相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】COX-2；基因多態(tài)性；阿司匹林抵抗；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；meta分析

隨著社會(huì)老齡化現(xiàn)象的加重，血栓栓塞性疾病及其并發(fā)癥發(fā)病率越來(lái)越高，血小板聚集形成血栓或栓塞是導(dǎo)致心腦血管事件發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死和致殘的直接原因。阿司匹林作為一種有效的抗血小板聚集藥物廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中[1]。一項(xiàng)對(duì)11.2萬(wàn)人進(jìn)行的薈萃分析顯示，阿司匹林可使非致命性心肌梗死減少1/3，非致命性中風(fēng)減少1/4，血管疾病病死率減少1/6[2]。然而一部分長(zhǎng)期堅(jiān)持服用阿司匹林的患者仍然不能避免血栓栓塞事件的發(fā)生，8.2%的患者服用阿司匹林后仍有心腦血管事件發(fā)生[3]。美國(guó)每年有18.5萬(wàn)例復(fù)發(fā)性卒中患者，其中1/3～1/2正在服用抗血小板聚集藥物[4]。其原因就是“阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)”。AR發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及多個(gè)方面，年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血脂等因素都會(huì)對(duì)阿司匹林的療效產(chǎn)生影響。隨著分子生物學(xué)機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)遺傳背景差異是阿司匹林抗血小板效應(yīng)個(gè)體差異的重要因素，基因多態(tài)性可能是其原因之一[5]，發(fā)現(xiàn)、鑒別、篩選AR易感基因?qū)Ω呶Ｈ巳旱淖R(shí)別和防治有重要意義。

環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)是阿司匹林的主要作用靶點(diǎn)，目前對(duì)AR單核苷酸基因多態(tài)性(SNP)的研究主要集中在COX-1、COX-2、血小板GPⅡb/Ⅲa受體的多態(tài)性位點(diǎn)上。隨著對(duì)COX-2基因多態(tài)性研究的深入，發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性可影響蛋白結(jié)構(gòu)，使其對(duì)阿司匹林抑制作用的敏感性不均一。有研究表明，COX-2基因-765G>C單核苷酸多態(tài)性可能與AR發(fā)病有關(guān)[6-8]。但目前對(duì)于COX-2基因-765G>C多態(tài)性與AR的相關(guān)性研究結(jié)論不同，且缺少大樣本研究，由于多數(shù)研究的樣本少，研究結(jié)果間也存在不一致性。因此,本研究利用Meta分析旨在總結(jié)評(píng)價(jià)心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防中AR與COX-2基因-765G>C多態(tài)性的關(guān)系，為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。

1資料與方法

1.1納入、排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)明確提及研究對(duì)象病例為心腦血管疾病患者，并且在治療過(guò)程中使用阿司匹林。②文獻(xiàn)中患者根據(jù)對(duì)阿司匹林治療的反應(yīng)明確分為阿司匹林抵抗組和敏感組。③文獻(xiàn)中原始數(shù)據(jù)均提供各基因型在阿司匹林抵抗組和敏感組中的分布頻率或者例數(shù)，或者直接提供比值比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)。④納入文獻(xiàn)語(yǔ)言類型為中文和英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①摘要、病例報(bào)道、評(píng)論、會(huì)議及綜述類文章。②研究未設(shè)立抵抗組和敏感組。③重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量差以及報(bào)道信息太少(多態(tài)性位點(diǎn)的分布頻數(shù)等具體數(shù)據(jù)無(wú)法獲得)等無(wú)法利用的文獻(xiàn)。

1.2檢索策略以“環(huán)氧化酶-2”、“COX-2基因”、“基因多態(tài)性”、“阿司匹林抵抗”、“COX-2”、“polymorphism”、“aspirin resistance”及相應(yīng)的不同表達(dá)為檢索詞，運(yùn)用邏輯符、通配符和范圍運(yùn)算符等制定檢索模式，檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、EMBase、PubMed、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均由建庫(kù)至2012年11月，文獻(xiàn)語(yǔ)言不做限制。

1.3資料提取制定文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取表，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)并提取相關(guān)信息，包括納入文獻(xiàn)的基本信息、研究方法、研究對(duì)象特征、干預(yù)措施和研究結(jié)果等，對(duì)數(shù)據(jù)提取有不同意見通過(guò)協(xié)商達(dá)成一致。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用STATA統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。Meta分析時(shí)選用的比值比(Odds ration，OR)及其95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95% CI)作為合并效應(yīng)值。在分析COX-2基因-765G>C多態(tài)位點(diǎn)與AR的關(guān)系時(shí)，分別計(jì)算等位基因遺傳模型、顯性遺傳模型、隱性遺傳模型、純合子模型和雜合子遺傳模型的OR值及其95%CI。在合并統(tǒng)計(jì)量之前進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.10時(shí)，可以認(rèn)為這些研究具有同質(zhì)性；相反若P≤0.10時(shí)，則認(rèn)為這些研究具有異質(zhì)性。當(dāng)I2=0.0%時(shí)，則認(rèn)為納入研究的文獻(xiàn)完全沒有異質(zhì)性；當(dāng)I2<50.0%時(shí)，則認(rèn)為納入研究的文獻(xiàn)異質(zhì)性比較低；當(dāng)I2>50.0%，則認(rèn)為納入研究的文獻(xiàn)有明顯異質(zhì)性。當(dāng)各文獻(xiàn)間無(wú)明顯異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型(Peto法)合并數(shù)據(jù)；當(dāng)各文獻(xiàn)間有明顯異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(D-L 法)合并效應(yīng)量。用z(u)檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)meta分析中合并效應(yīng)量是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，根據(jù)z(u)值得到該效應(yīng)量的P值，若P<0.05，則認(rèn)為meta分析中合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若P≥0.05，則認(rèn)為合并效應(yīng)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用定性的漏斗圖法以及定量Begg′s和Egger′s檢驗(yàn)文獻(xiàn)有無(wú)發(fā)表偏倚。當(dāng)觀察到漏斗圖不對(duì)稱時(shí)，則說(shuō)明納入的研究具有發(fā)表偏倚，不對(duì)稱越明顯表示偏倚越大。使用敏感性分析，逐步剔除各項(xiàng)研究，來(lái)檢驗(yàn)meta分析結(jié)果的可靠性。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的一般情況本研究共檢索到146篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)的100篇，不相關(guān)12篇，3篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全，1篇meta分析的文獻(xiàn)，有30篇文獻(xiàn)符合要求，最后納入12篇文獻(xiàn)。其基本特征是：11篇文獻(xiàn)的研究人群為中國(guó)人群，1篇文獻(xiàn)的研究人群為約旦人群，見表1。納入文獻(xiàn)中COX-2基因-765G>C基因型在病例組和對(duì)照組的分布情況見表2。

2.2COX-2基因-765G>C位點(diǎn)等位基因模型(C vs G)與阿司匹林抵抗的關(guān)系12篇文獻(xiàn)比較了阿司匹林抵抗組與敏感組等位基因C和G頻率分布的差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=53.4%，P=0.014。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，阿司匹林抵抗組與敏感組等位基因C和G頻率分布的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.23，95%CI=0.94～1.62，P=0.138)見圖1、2。提示COX-2基因-765G>C位點(diǎn)等位基因模型(C vs G)與研究人群阿司匹林抵抗無(wú)關(guān)聯(lián)。由圖2可知，漏斗圖對(duì)稱，因此納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚；同時(shí)Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)得P=0.784，Egger線性回歸法得P=0.574，均提示不存在發(fā)表偏倚。為了研究本meta結(jié)果的可靠性，我們對(duì)該模型進(jìn)行了敏感性測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在吳畏(2006)[13]的這項(xiàng)研究中對(duì)合并效應(yīng)量影響最大，如果剔除該研究，合并效應(yīng)量由1.23 (95%CI=0.94～1.62)變?yōu)?.31(95%CI=1.00～1.71)，其他研究則對(duì)合并效應(yīng)量影響不大。

表1　納入文獻(xiàn)的一般情況(n)

表2　各文獻(xiàn)中COX-2基因 -765G>C基因型在病例和對(duì)照人群中的分布(n)

圖1COX-2基因-765G>C多態(tài)位點(diǎn)與阿司匹林抵抗關(guān)系的meta分析森林圖(C vs G)

Figure 1The forest plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(C vs G)

2.3COX-2基因-765G>C位點(diǎn)顯性模型(CC+GC vs GG)與阿司匹林抵抗的關(guān)系12篇文獻(xiàn)比較了阿司匹林抵抗組與敏感組CC+GC和GG頻率分布的差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=39.7%，P=0.093，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，阿司匹林抵抗組與敏感組CC+GC和GG頻率分布的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.30，95%CI=0.99～1.73，P=0.063)，見圖3、4。提示COX-2基因-765G>C位點(diǎn)顯性基因模型(CC+GC vs GG)與研究人群阿司匹林抵抗無(wú)關(guān)聯(lián)。由圖4可知，漏斗圖對(duì)稱，因此納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。同時(shí)Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)得P=0.180，Egger線性回歸法得P=0.112，均提示不存在發(fā)表偏倚。為了研究本meta結(jié)果的可靠性，我們對(duì)該模型進(jìn)行了敏感性測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在Sayer I. Al-Azzam(2013)[9]、葉沛(2012)[15]和池萬(wàn)章(2013)[20]這些文獻(xiàn)中對(duì)合并效應(yīng)量影響最大，如果依次剔除這些文獻(xiàn)，合并效應(yīng)量由1.30 (95%CI=0.99～1.73)變?yōu)?.40(95%CI=1.02～1.91)、1.39(95%CI=1.02～1.88)和1.40(95%CI=1.01～1.93)，其他研究則對(duì)合并效應(yīng)量影響不大。

圖2COX-2基因-765G>C多態(tài)位點(diǎn)與阿司匹林抵抗關(guān)系的meta分析漏斗圖(C vs G)

Figure 2The funnel plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(C vs G)

圖3COX-2基因-765G>C多態(tài)位點(diǎn)與阿司匹林抵抗關(guān)系的meta分析森林圖(CC+GC vs GG)

Figure 3The forest plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance (CC+GCvsGG)

2.4COX-2基因-765G>C位點(diǎn)隱性模型(CC vs GC +GG)與阿司匹林抵抗的關(guān)系有8篇文獻(xiàn)比較了阿司匹林抵抗組與敏感組CC和GC+ GG頻率分布的差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=51.9%，P=0.042。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，阿司匹林抵抗組與敏感組CC和GC +GG頻率分布的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.23，95%CI=0.68～2.22，P=0.488),見圖5、6。提示COX-2基因-765G>C位點(diǎn)隱性基因模型(CC vs GC +GG)與研究人群阿司匹林抵抗無(wú)關(guān)聯(lián)。由圖6可知，漏斗圖對(duì)稱，因此納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。同時(shí)Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)得P=1.000，Egger線性回歸分析得P=0.802，均提示不存在發(fā)表偏倚。為了研究本meta結(jié)果的可靠性，我們對(duì)該模型進(jìn)行了敏感性測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在逐步剔除每一項(xiàng)研究后，對(duì)結(jié)果均無(wú)顯著影響。

圖4COX-2基因-765G>C多態(tài)位點(diǎn)與阿司匹林抵抗關(guān)系的meta分析漏斗圖(CC+GC vs GG)

Figure 4The funnel plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(C vs G)

圖5COX-2基因-765G>C多態(tài)位點(diǎn)與阿司匹林抵抗關(guān)系的meta分析森林圖(CC vs GC +GG)

Figure 5The forest plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(CCvsGC+GG)

2.5COX-2基因-765G>C位點(diǎn)純合子模型(CC vs GG)與阿司匹林抵抗的關(guān)系有6篇文獻(xiàn)比較了阿司匹林抵抗組與敏感組CC和GG頻率分布的差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=46.9%，P=0.094。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，阿司匹林抵抗組與敏感組CC和GG頻率分布的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.66，95%CI=0.88～3.13，P=0.120)，見圖7、8。提示COX-2基因-765G>C位點(diǎn)純合子模型(CC vs GG)與研究人群阿司匹林抵抗無(wú)關(guān)聯(lián)。由圖8可知，漏斗圖對(duì)稱，因此納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚；同時(shí)Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)得P=1.000，Egger線性回歸法得P=0.754，均提示不存在發(fā)表偏倚。為了研究本meta分析結(jié)果的可靠性，我們對(duì)該模型進(jìn)行了敏感性測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在Sayer I. Al-Azzam(2013)[9]的研究中對(duì)合并效應(yīng)量影響最大。如果剔除該研究，合并效應(yīng)量由1.66(95%CI=0.88～3.13)變?yōu)?.00(95%CI=1.16～3.48)，其他研究則對(duì)合并效應(yīng)量影響不大。

圖6COX-2基因-765G>C多態(tài)位點(diǎn)與阿司匹林抵抗關(guān)系的meta分析漏斗圖(CC vs GC +GG)

Figure 6The funnel plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance (CC vs GC+GG)

圖7COX-2基因-765G>C多態(tài)位點(diǎn)與阿司匹林抵抗關(guān)系的meta分析森林圖(CC vs GG)

Figure 7The forest plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance (CC vs GG)

2.6COX-2基因-765G>C位點(diǎn)雜合子模型(GC vs GG)與阿司匹林抵抗的關(guān)系有10項(xiàng)研究比較了阿司匹林抵抗組與敏感組GC和GG頻率分布的差異。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=26.7%，P=0.198。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，阿司匹林抵抗組與敏感組GC和GG頻率分布的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.77，95%CI=0.95～1.45，P=0.129)，見圖9、10。提示COX-2基因-765G>C位點(diǎn)雜合子模型(CC vs GG)與研究人群阿司匹林抵抗無(wú)關(guān)聯(lián)。由圖10可知，漏斗圖對(duì)稱，因此納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)情偏倚；同時(shí)Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)得P=0.089，Egger線性回歸分析得P=0.115，均提示不存在發(fā)表偏倚。為了研究本meta結(jié)果的可靠性，我們對(duì)該模型進(jìn)行了敏感性測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在逐步剔除每一項(xiàng)研究后對(duì)結(jié)果均無(wú)顯著影響。

圖8COX-2基因 765G>C多態(tài)位點(diǎn)與阿司匹林抵抗關(guān)系的meta分析漏斗圖(CC vs GG)

Figure 8The funnel plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(CC vs GG)

圖9COX-2基因-765G>C多態(tài)位點(diǎn)與阿司匹林抵抗關(guān)系的meta分析森林圖(GC vs GG)

Figure 9The forest plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(GCvs GG)

圖10COX-2基因-765G>C多態(tài)位點(diǎn)與阿司匹林抵抗關(guān)系的meta分析漏斗圖(GC vs GG)

Figure 10The funnel plots in a meta-analysis of the relationship betweenCOX-2 gene 765G>C polymorphism and aspirin resistance(GC vs GG)

3討論

當(dāng)前世界衛(wèi)生組織(WHO)正在倡導(dǎo)個(gè)體化用藥，奧巴馬提出“精準(zhǔn)醫(yī)療”，但每個(gè)人的用藥效果和副作用不同，與每個(gè)人的藥物反應(yīng)相關(guān)基因型不同有關(guān)。近年來(lái)的研究顯示，基因多態(tài)性對(duì)阿司匹林抵抗發(fā)生的作用日益明顯[21]，基因變異或基因多態(tài)性都會(huì)使個(gè)體的臨床治療效果不同。

有關(guān)阿司匹林抵抗的定義目前有兩種描述：①通過(guò)對(duì)臨床事件的觀察定義。②通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)定義。前者稱之為臨床阿司匹林抵抗，即服用治療劑量阿司匹林的患者仍有動(dòng)脈血栓事件發(fā)生；后者稱之為生化阿司匹林抵抗，即體外試驗(yàn)中阿司匹林不能抑制血栓素A2(TXA2)的產(chǎn)生或者不能抑制依賴于血栓素的血小板聚集功能[22]。由于受到環(huán)境因素、血小板聚集功能檢測(cè)方法、血小板活化途徑多樣性等因素影響，AR發(fā)生機(jī)制至今仍未完全明了。導(dǎo)致發(fā)生的可能原因有：藥物[23]、多藥耐藥蛋白的產(chǎn)生[24]、高血糖和代謝綜合征[25]、血小板周期[26]等。另外，遺傳因素也導(dǎo)致了阿司匹林反應(yīng)的多樣性。流行病學(xué)研究[27]顯示，1/3抗血小板藥物實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)的變異由遺傳決定。

當(dāng)機(jī)體需要時(shí)，正常血小板被激活，釋放花生四烯酸(AA)，AA經(jīng)環(huán)氧合酶(COX)催化，生成前列腺素G2(PGG2)和前列腺素H2(PGH2)，PGH2在異構(gòu)酶的作用下生成TXA2，引起血小板聚集、黏附和血管收縮[12]。阿司匹林的主要作用機(jī)制是通過(guò)COX-1活性位點(diǎn)530位絲氨酸，不可逆地抑制COX-1的活性，減少PGH2的合成，從而阻斷TXA2介導(dǎo)的血小板活化。

COX是創(chuàng)傷和炎癥過(guò)程中AA合成前列腺素的限速酶，COX有三種同工酶，即組成型酶COX-1、誘導(dǎo)型酶COX-2及COX-3。COX-1和COX-2發(fā)揮作用的途徑相同，但是它們分別是由不同的基因編碼，基因表達(dá)調(diào)節(jié)截然不同，兩者都作用于AA產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物。COX-1正常生理情況下，主要介導(dǎo)生理性前列腺素類物質(zhì)形成。COX-2的表達(dá)被認(rèn)為與炎癥、疼痛等有密切關(guān)系，主要存在于炎癥部位，促使炎性前列腺素類物質(zhì)的合成，可引起炎癥反應(yīng)[12]。

COX-2位于1號(hào)染色體q25.2～q25.3，長(zhǎng)約8.3kb，含有604個(gè)氨基酸，由10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子組成，相對(duì)分子質(zhì)量為72000，其mRNA長(zhǎng)約4.0kb。生理情況下在大多數(shù)組織和細(xì)胞中檢測(cè)不到，生長(zhǎng)因子、炎性細(xì)胞因子、細(xì)菌脂多糖、腫瘤誘導(dǎo)劑等可刺激COX-2表達(dá)[22]。COX-2被阿司匹林抑制后還可被誘導(dǎo)合成，可以催化生成大量的非COX-1途徑的TXA2。由于阿司匹林抑制COX-2的作用比其抑制COX-1要弱170倍，故即使在阿司匹林治療的情況下，很少量的COX-2也能誘導(dǎo)血小板生成TXA2，因此COX-2的存在可能是阿司匹林抵抗的一個(gè)原因[28]。不同個(gè)體的不同基因型可能有不同的啟動(dòng)COX-2基因轉(zhuǎn)錄翻譯的能力，這種COX-2基因多態(tài)性很可能在轉(zhuǎn)錄水平使其體內(nèi)表達(dá)COX-2產(chǎn)生差異。-765G>C位點(diǎn)位于COX-2的啟動(dòng)子區(qū)，此位點(diǎn)被認(rèn)為可突變改變啟動(dòng)子的活性而影響COX-2的表達(dá)[29]，可使COX-2啟動(dòng)子活性大約下降了30%，突變型等位基因-765G>C可能通過(guò)增加COX-2的表達(dá)，激活血小板，減弱阿司匹林的作用效果，從而表現(xiàn)為AR[30]。Cambria-Kiely[31]等的研究認(rèn)為，-765G>C基因的攜帶者血小板和內(nèi)皮細(xì)胞COX-2mRNA過(guò)度表達(dá)，可能是AR發(fā)生的原因。

但COX-2基因多態(tài)性與AR的關(guān)系也存在爭(zhēng)議。雖然有多項(xiàng)研究提示COX-2基因-765G>C多態(tài)性是心腦血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[32]，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性相關(guān)[33]，可能導(dǎo)致AR發(fā)生。Francesco[34]及Sharma等[35]的研究也提示，COX-2基因-765G>C 多態(tài)性中C等位基因攜帶者易發(fā)生AR。而本研究利用Meta分析方法進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)COX-2基因-765G>C多態(tài)性與AR無(wú)關(guān)，排除特異性研究的敏感性分析也證實(shí)了本結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性，這與Goodman等[7]的薈萃分析結(jié)果相一致。而Takahashi等[36]及Yi[37]的研究也證實(shí)，AR的發(fā)生與COX-2基因-765G>C基因型和等位基因頻率并無(wú)相關(guān)性。

而COX-2基因多態(tài)性可能與研究人群種族的不同而有差異，現(xiàn)在對(duì)于測(cè)定和判定AR的方法并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，也可能是造成研究結(jié)果不一致的原因。理論上COX-2基因-765G>C多態(tài)性的改變可能影響基因的表達(dá)，從而改變個(gè)體對(duì)阿司匹林的易感性。但本研究結(jié)果顯示，心腦血管疾病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生與COX-2基因-765G>C的單核苷酸多態(tài)性無(wú)顯著關(guān)系，提示引起AR的機(jī)制復(fù)雜，可能存在AR的其他分子生物學(xué)機(jī)制，尚需要探討其它方面引起抵抗的因素，如藥物劑量劑型、患者依從性、藥物之間相互作用及血小板基因多態(tài)性方面機(jī)制等等。

本研究也存在一些不足。首先，由于造成心腦血管事件的情況復(fù)雜，又缺乏相應(yīng)的亞組數(shù)據(jù)分析，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚；其次，盡管檢索策略相對(duì)比較全面，但仍不能囊括所有相關(guān)研究，可能導(dǎo)致某些有意義的文章被排除；另外，本研究納入的文獻(xiàn)均為質(zhì)量較高的文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致有些文獻(xiàn)未能納入，造成偏倚；這些偏倚很可能會(huì)影響到本研究結(jié)果。且本研究樣本量仍較小，加之此位點(diǎn)不能代表COX-2基因的所有功能性多態(tài)位點(diǎn)，所以仍有必要開展大樣本量、多基因位點(diǎn)的研究。

4結(jié)論

本Meta分析結(jié)果表明，COX-2基因-765G>C單核苷酸多態(tài)性與心腦血管疾病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生無(wú)明確相關(guān)性。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Atique S,Bauman C,Seiji R,etal.Aspirin resistance and atherothrombosis[J].Braz J Cardiovasc Surg,2007,22:96-103.

[2]Antithrombotic Trialists(ATT) Collaboration,Baigent C,Blackwell L,etal.Aspirin in the pcimary and accondary prevention of vascular disease:collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials[J].Lancet,2009,373: 1849-1860.

[3]Berger JS,Kranta MJ,Kittelson JM,etal.Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients with peripheral artery disease:a meta-analysis of randomized trials[J].JAMA,2009,301(18):1909-1919.

[4]Roger VL,Go AS,Lloyd-Jones DM,etal.Heart disease and stroke statistics-2011 update:a report from the American Heart Association[J]. Circulation, 2011, 123(4): 18-209.

[5]Hankey GJ,Eikelboom JW.Aspirin Resistance [J]. Lancet, 2006, 367(9510): 606- 617.

[6]Goodman T,Sharma F.The genetics of aspirin resistance[J].Int J Clin Pract,2007,61:826.

[7]Timothy Goodman,lbert Ferro,ankaj Sharma1.Pharmacogenetics of aspirin resistance:a comprehensive systematic review[J].Br J Clin Pharmacol,2008,66:222.

[8]Kohsaka S,Volcik KA,Folsom AR,etal.Increasedrisk of incident stroke associated with the cyclooxygenase 2(COX-2) G-765C polymorphism in Afrcan-Amreicans:the atherosclerosis risk in communities study[J].Atherosclerosis,2008,196:926-930.

[9]Sayer I, Al-Azzam,Karem H,etal. The contribution of platelet glycoproteins(GPIa C807T and GPIba C-5T) and cyclooxygenase 2(COX-2G-765C) polymorphisms to platelet response in patients treated with aspirin[J].Gene,2013,(526):119-121.

[10] 徐旭，陳忠云，李婧,等.335例心腦血管病患者阿司匹林抵抗與環(huán)氧化酶2基因多態(tài)性位點(diǎn)的相關(guān)性[J].中華老年心腦血管病雜志,2013,6(15):602-606.

[11] Xiao li Li, MD, Jian Cao,etal. Genetic polymorphisms of HO-1 and COX-1 are associated with Aspirin resistance defined by light transmittance aggregation in Chinese Han patients[J]. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis,2012,19(5):513-521.

[12] 李艾寧,張杰,王建春.COX-2基因765G>C多態(tài)性與阿司匹林抵抗的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥,2010,50:80-81.

[13] 吳畏. 阿司匹林抵抗臨床和環(huán)氧化酶2基因多態(tài)性研究[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué),2006.

[14] 周強(qiáng),易興陽(yáng),池麗芬,等.阿司匹林抵抗與COX-2基因G765C單核苷酸多態(tài)性臨床研究[J].浙江實(shí)用醫(yī)學(xué),2013，(3),157-159.

[15] 葉沛,耿磊,楊開超,等.單核苷酸多態(tài)性與阿司匹林抵抗的相關(guān)性研究[J].上海醫(yī)學(xué),2012,33(11)：17-19.

[16] 黃潔杰,梁輝,王文安,等.環(huán)氧合酶基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗的關(guān)系[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2013,6(13):3258-3262.

[17] 趙勇,王建春,孫慧,等.環(huán)氧化酶-2基因-765G>C多態(tài)性與老年代謝綜合征患者阿司匹林抵抗無(wú)關(guān)[J].中華分子心臟病學(xué)雜志,2011,11(3):164-168.

[18] 王毅盟,倪培華,楊蓉,等.環(huán)氧化酶-2啟動(dòng)子區(qū)基因單核苷酸多態(tài)性與老年人阿司匹林抵抗的關(guān)系[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012，(3):301-306.

[19] 張杰，王建春，趙勇,等.環(huán)氧化酶2基因多態(tài)性與冠心病患者阿司匹林抵抗的相關(guān)性研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2009，(11):840-842.

[20] 池萬(wàn)章,易興陽(yáng),周強(qiáng),等.腦梗死患者阿司匹林抵抗及相關(guān)基因多態(tài)性研究[J].心腦血管病防治,2013,12(13):429-432.

[21] Wang T H, Bhatt D L, Topol E J. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity[J]. Eur Heart J,2006,27(6):647-654.

[22] 蘇永琴，陳化. 阿司匹林抵抗與環(huán)氧化酶基因多態(tài)性研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2013,19(5):783-786.

[23] Awa K,Satoh H,Hori S,etal.Prediction of time-depengdent interaction of aspirin with ibuprofen using a pharmacokinetic/pharmacodynamics model[J].J Clin Pharm T her,2012,37(4):469-474.

[24] Eikelboom JW,Hankey GJ.Overexpression of the multidrug resistance protein-4 transporter in patients undergoing coronary artery bypass graft sugery a cause of aspirin resistance[J].J Am Coll Cardiol,2011,58(7):762-764.

[25] Santilli F,Vazzana N,Liani R,etal.Platelet activation in obesity and metabolic syndrome[J].Obes Rev,2011,13(1):27-42.

[26] Lordkipanidze M,Diodati JG,Turgeron J,etal.Platelet count,not oxidative stress, may contribute to inadequate platlet inhibiton by aspirin[J].Int J Cardiol,2010,143(1):43-50.

[27] ODonnell CJ,Larson MG,Fenq D,etal.Genetic and environmental contribution,2001,103(25):3051-3056.

[28] 楊蓉,焦?jié)嵢?王學(xué)鋒,等.環(huán)氧化酶與阿司匹林療效的相關(guān)性研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2011，(13):883-886.

[29] Furukado S,Sakaguchi M,Yamagami H,etal.Cyclooxygenase-2 765G>C promoter variants are associated with lower carotid plaque echogenioty in Japenses[J].Cerebrovase Dis,2009,27:91-98.

[30] Weber AA,Zimmemann KC,Meyer-Kirchralh J,etal.Cyclooxygenase-2 in human platlets as a possible factor in aspirin resistaIlce[J]．Lancet，1999，353(9156)：900.

[31] Cambria-Kiely JA,Gandhi PJ.Aspirin resistance and genetic polymorphisms[J].J Thromb Thrombolysis,2002,14(1):51-58.

[32] Lee C R, North K E, Bray M S,etal.Cyclooxygenase polymorphisms and risk of cardiovascular events: the Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)study[J]. Clin Pharmacol Ther,2008,83:52-60.

[33] Santovito D,Mezzetti A, Cipollone F. Cyclooxygenase and prostaglandin synthases:roles in plaque stability and instability in humans[J].Curr Opin Lipidol,2009,20(5):402-408.

[34] Francesco C，Elena T,Stefano M，etal．A polymorphism in the cyclooxygenase 2 gene as inherited protective factor against myocardial infarction and stroke[J].JAMA,2004,291(18):2221-2228.

[35] Sharma V, Kaul S, Al-Hazzani A,etal. Association of COX-2 rs20147 with aspirin resistance[J]. J Thromb Thrombolysis,2013,35(1):95-99.

[36] Takahashi S,Ushida M,Komine R,etal.Platelet responsive ness to in vitro aspirin is independent of COX-1 and COX-2 protein levels and polymorphisms[J].Thromb Res,2008,121:509-517.

[37] Yi X,Zhou Q,Lin J,etal.Platelet reponse to aspirin in Chinese stroke patients is indepengdet of genetic polymorphisms ofCOX-1 C50T andCOX-2 G765C[J].Astheroscler Thrombo,2013,20:65-72.

The association between the cyclooxygenase-2-765G>C polymorphism and aspirin resistance in patients：a Meta-analysis

ZHANG Yi1,JI Yifei1, LIU Hua1,et al

(1.DepartmentofNeurology,NanchongCentralHospital，TheSecondClinicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China；2.DepartmentofNeurology,TheFirstAffiliatedHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

【Abstract】ObjectiveThe aim of the current systematic review was to assess the association between the cyclooxygenase-2 (COX-2)-765G>C polymorphism and aspirin resistance (AR) in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases. MethodsA literature search was performed using the Chinese Biomedical Database (CBM), CNKI, Wan-fang Database, VIP, EMBase, Pubmed and the Cochrane Library databases. The eligible articles were collected and analyzed. STATA statistical software was used to deal with statistical data.Results12 articles with 3627 cases were included in this meta-analysis. The difference in the distribution of COX-2-G765C allele frequency in the aspirin resistance (AR) group and the aspirin sensitive (AS) group were not statistically significant. ConclusionIn summary, the meta-analysis data showes no significant association between the cyclooxygenase-2 (COX-2)-765G>C polymorphism and aspirin resistance (AR) in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases.

【Key word】Cyclooxygenase-2; Gene polymorphism; Aspirin resistance Systematic review；Meta-analysis

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81271317)，四川省科技廳科研課題(2012JY0043)

通訊作者：季一飛，碩士生導(dǎo)師，本刊編委，E-mail: jiyifei-2003@163.com

【中圖分類號(hào)】R-33；R 741；R 54

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.06.010

(收稿日期：2016-01-04； 修回日期： 2016-04-07； 編輯： 母存培)