染色體9p21區域rs10757274多態性與缺血性腦卒中相關性的Meta分析*

劉偉　熊利　柳華　季一飛　龍繼發　何學芳　羅曉寒

(1. 川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院神經內科， 四川 南充 637000；>2.羅江縣人民醫院內科， 四川 羅江 618500)

·論著·

染色體9p21區域rs10757274多態性與缺血性腦卒中相關性的Meta分析*

劉偉1,2熊利1柳華1季一飛1龍繼發1何學芳1羅曉寒2

(1. 川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院神經內科， 四川 南充 637000；>2.羅江縣人民醫院內科， 四川 羅江 618500)

【摘要】目的應用Meta分析方法探討染色體9p21單核苷酸多態性(SNP)位點rs10757274與缺血性腦卒中(IS)易感性的關系。方法廣泛檢索中英文數據庫中的相關研究，對符合納入標準的每個研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行質量評估。運用隨機或固定效應模型計算比值比(OR)，使用Q統計量檢驗法及I2統計量檢測各研究之間的異質性，漏斗圖和Egger檢驗評估發表偏倚。結果共納入9篇文獻10個研究，累計病例6746例，對照12577例。Meta分析結果顯示， rs10757274基因多態性G等位基因增加IS的發病風險(OR=1.11, 95%CI: 1.06～1.16, P<0.001)；G等位基因或GG基因型增加了亞洲人大動脈粥樣硬化腦梗死(LAS)的發病風險(等位基因模型：OR=1.18, 95%CI: 1.06～1.31, P=0.002；隱性模型：OR=1.33, 95%CI: 1.12～1.57, P=0.001)。未見發表偏倚。結論染色體9p21區域SNP rs10757274基因多態性與IS易感性相關。但該結論仍需大樣本研究進一步驗證。

【關鍵詞】9p21；單核苷酸多態性；rs10757274；缺血性腦卒中；Meta分析

腦卒中是世界上第二位最常見的死亡原因和主要的致殘原因[1]。2008年全國第三次居民死因調查發現，腦血管病已躍居為我國城鄉居民第1位死因[2]。缺血性腦卒中(IS)占全部腦卒中的80%左右，嚴重威脅著人們的身心健康。研究發現，IS是由遺傳因素和環境因素相互作用或分別作用于不同環節而引起的一種復雜疾病[3]，然而確切的遺傳學原因仍未知。因此，積極尋找IS發生的遺傳易感基因，對有效防治IS意義重大。

既往研究發現，染色體9p21區域與動脈粥樣硬化疾病密切相關，如冠狀動脈疾病(CAD)和IS[4,5]。然而系列9p21區域與IS的關聯研究結論卻不一致。既往有研究者運用Meta分析方法研究9p21與IS相關性，但存在納入研究不全面或不準確、數據提取有誤等問題，并且近年來新的研究不斷出現。因此，我們選擇經全基因組關聯研究(GWAS)證實的9p21上陽性位點rs10757274作為代表[6]，運用Meta分析方法，全面評估該位點與IS相關性。

1材料和方法

1.1合格研究的納入以“9p21”、“CDKN2A/B”、“ANRIL”、“多態性”、“變異”、“中風”、“卒中”、“缺血性腦卒中”、“腦梗死”、“腦梗塞”、“腦血管病”不同組合作為關鍵詞，全面檢索PubMed(1966～2015.11)、荷蘭醫學文摘數據庫(EMBASE，1966～2015.11)、循證醫學數據庫(the Cochrane Library，2015年11期)、BIOSIS Preview數據庫(1990～2015.11)、心理學文獻資料庫(PsycINFO，1967～2015.11)、中國生物醫學數據庫(CBMdisc，1979～2015.11)等中英文數據庫，凡是涉及rs10757274基因多態性與卒中關系的研究都被仔細評估。

相關研究的參考文獻、綜述文章、有關會議的摘要都被檢索以發現可能的合格研究。若有重復發表，只納入最近期或最完整的研究。對照人群來源不受限制，對照組人群基因型分布不符合Hardy-Weinberg平衡律(HWE)的研究被排除[7]。

符合下列標準的研究被納入Meta分析：①基于人群的病例對照研究，巢式病例對照或隊列研究，探討rs10757274基因多態性和IS相互關系。②IS的診斷采用已被各國廣泛接受的診斷標準。③對照組是無關個體，經檢查確認無任何血管疾病。④對照組和病例組都詳細描述了等位基因和基因型頻率分布；或者提供的數據可以計算比值比(OR)及95%可信區間(95%CI)。⑤對照組人群基因型分布符合HWE[8]。

1.2數據提取對合格研究提取以下信息：① 文獻作者、研究對象國家和種族背景、發表年代和雜志名稱。② 納入研究總的例數, 病例組和對照組研究對象的定義和特點。③ 病例組和對照組的等位基因和基因型的分布情況。④ 基因分析樣本來源和采用的方法、IS亞型以及基因-基因和基因-環境相互作用的信息。基因頻率若未給出，應盡量計算出。對于包括不同種族受試者的那些文獻，應將每一個種族的數據分開提取。如果以上信息不完整，我們將聯系通訊作者獲取。

1.3文獻質量評價文獻質量由兩名評價員依據紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)分別獨立進行。評分根據研究人群選擇、組間可比性和暴露因素測量三個方面，范圍從質量最差的0分到質量最高的9分，7分以上視為質量較高。

1.4統計學分析采用STATA 12.0統計軟件進行Meta分析，使用隨機效應模型和固定效應模型計算合并OR值和 95%可信區間( 95 % CI)，使用Q檢驗評估研究之間的同質性，采用I2度量對異質性進行量化[9]，若各研究間存在異質性，則選用隨機效應模型計算數據合并后的OR值，采用2檢驗驗證HWE。設定Q統計量(P<0.01)、其它統計量(P<0.05)為有統計學意義[10]。使用Meta分析基于以下遺傳模型檢測rs10757274基因多態性與IS發病的相關性[11]：① 等位基因比較。② 隱性遺傳模式。③ 顯性遺傳模式。采用漏斗圖和Egger′s測試評估發表偏倚[12,14]，若P<0.01則認為有偏倚。

2結果

2.1納入合格文獻的特點通過系統檢索中英文數據庫，總共獲得中英文文獻共68篇。通過閱讀題目及摘要，篩查出28篇可能合格的相關文獻。此外，通過檢索相關文獻之參考文獻列表獲得3篇文獻，共31篇文獻，因重復發表的研究剔除4篇，因病例組中含有短暫性腦缺血發作(TIA)的剔除2篇，因病例組未區分缺血性或出血性腦卒中的文獻剔除2篇，最終共納入研究9p21與IS易感相關性的文獻23篇。其中9篇文獻[14-22]研究了rs10757274基因位點多態性，5個研究在亞洲人中進行[15-17,20,22]，3個研究在高加索人中進行[14,19,21]，1個研究同時在高加索人和非洲裔美國人中進行[18]，合計病例組6746例，對照組12577例。經檢驗，所有研究的對照組人群基因型頻數均滿足HWE，所有研究的NOS評分均在7分之上(表1)。

2.2Meta分析結果

2.2.1在總體樣本人群中分析等位基因遺傳模型下提示rs10757274基因多態性G等位基因與IS易感性相關(OR=1.11, 95%CI：1.06～1.16，P<0.001，圖1)，各研究之間沒發現異質性(I2=0%，P=0.467)。

表1　納入研究的特點

注：HWE: Hardy-Weinberg平衡；NA: Not Available；NOS: 紐卡斯爾-渥太華量表

圖1rs10757274位點多態性與IS相關性的等位基因模型分析森林圖

Figure 1Forest plot of odds ratios(OR) of IS for the rs10757274 G allele versus C allele

在顯性模型(AA vs GG+AG)和隱性模型(GG vs AA+AG)下，因Smith等[15]的研究未提供相應數據而不能納入分析，其余研究合并分析發現AA基因型人群IS發病率更低，差異有統計學意義(OR=0.90,95%CI：0.82～0.98，P=0.020)，各研究之間沒有發現異質性(I2=0%，P=0.64)；隱性模型下沒有發現兩組人群在IS發病方面存在差異(OR=1.11，95%CI：0.94～1.30，P=0.20),各研究之間存在中度異質性(I2=54%，P=0.03)。

2.2.2亞組分析我們按人種進行了亞組分析，探討了rs10757274與不同人種IS的相關性，共分為亞洲人和高加索人兩個亞組，效應量合并結果提示，在等位基因模型下，在亞洲人群和高加索人群中，rs10757274基因多態性與IS易感性存在相關性(亞洲人：OR=1.09, 95%CI:1.01～1.17，P=0.021；高加索人：OR=1.13,95%CI：1.06～1.20，P<0.001，圖略)，沒有發現研究間的異質性(亞洲人：I2=0.0%，P=0.684；高加索人：I2=47%，P=0.127)。在隱性模型下，僅在亞洲人群的研究顯示存在較弱相關(OR=1.14，95%CI：1.00～1.29，P=0.047，沒有發現異質性：I2=32%，P=0.21)；在高加索人群中沒有發現相關性(OR=1.09，95%CI：0.72～1.66，P=0.69)，各研究間有高度異質性(I2=81%，P=0.005)。進一步采用逐一排除的敏感性分析檢查可能的單一研究對異質性的影響，發現Luke等人[19]的研究是異質性的主要來源，排除Luke研究后研究間異質性消失(I2=0.0%，P=0.495)，但合并效應量無變化。顯性模型分析提示在亞洲人和高加索人群，AA基因型人群在IS發病風險方面無統計學差異(亞洲人：OR=0.90，95%CI：0.81～1.01，P=0.07；高加索人：OR=0.86，95%CI：0.72～1.01，P=0.07)，沒有發現各研究間異質性(亞洲人：I2=1%，P=0.40；高加索人：I2=0%，P=0.60)。

我們對IS亞型進行了亞組分析，但僅3個研究獨立分析了大動脈粥樣硬化型腦梗死(LAS)[15,17,22]，1個研究獨立分析了小動脈閉塞型(SA)，因此僅對rs10757274基因與LAS相關性進行了分析。結果發現，在等位基因模型和隱性模型下均提示rs10757274基因多態性與LAS存在相關性(OR=1.18, 95%CI: 1.06～1.31，P=0.002；OR=1.33，95%CI：1.12～1.57，P=0.001，圖2)，各研究間無明顯異質性(I2=0.0%，P=0.79；I2=34%，P=0.22)；但在顯性模型下，二者未顯示相關性(OR=0.86，95%CI：0.73～1.01，P=0.06，圖2)，各研究間無異質性(I2=0.0%，P=0.78)。

圖2rs10757274基因位點多態性與LAS相關性的等位基因模型森林圖

Figure 2Forest plot of odds ratios(OR) of LAS for the rs10757274 G allele versus C allele

2.2.3敏感性分析結果顯示，依次單獨剔除1篇文獻后，將剩下的研究重新進行Meta分析，各合并效應量均無明顯改變，提示我們的Meta分析結果是穩定可靠的，而且敏感性分析的結果也沒有發現帶來顯著異質性的單個研究。此外，發現在等位基因模型下，Luke等的研究是異質性的主要來源。

2.2.4發表偏倚分析以等位基因模型為例，以Begg檢驗作漏斗圖(圖3)，納入的9篇文獻10個研究完整地出現在圖上，以合并效應量OR值為中心散開分布，基本對稱，漏斗圖和Egger測試沒有發現出版偏倚或者其它偏倚(P=0.544, Egger′s test)。

3討論

研究發現，染色體9p21主要由三部分組成：INK4/ARF基因座、甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因和INK4基因座的反義非編碼RNA(ANRIL)基因[23]。INK4/ARF基因座包括細胞周期蛋白激酶抑制因子編碼基因2B(CDKN2B)，INK4a和ARF基因(又稱細胞周期蛋白激酶抑制因子編碼基因2A，CDKN2A)，共同調控細胞的增殖、衰老和凋亡[24]。有研究顯示，在粥樣硬化的動脈斑塊中，CDKN2A和CDKN2B表達增加，表明二者與動脈粥樣硬化過程有關聯[25]。MTAP基因在包括表達心血管在內的正常組織中廣泛表達，產物MTAP參與多胺代謝，影響細胞生長和功能[26]。ANRIL基因又稱作CDKN2B-AS(CDKN2B-antisense)，可轉錄成一段長約3834bp的與INK4/ARF基因座呈轉錄反義方向的RNA，即ANRIL。研究顯示，ANRIL基因在動脈平滑肌細胞、血管內皮細胞、單核巨噬細胞系統等表達增加，與動脈粥樣硬化密切相關。染色體9p21的風險等位基因可能正是通過調節ANRIL的表達水平從而影響一系列血管反應，如血栓形成、血管重塑或修復以及斑塊不穩定等[28]。因此，染色體9p21上的基因自然成了動脈粥樣硬化研究的候選易感基因，9p21的多態性也被認為是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[28]。

圖3漏斗圖(等位基因模型)

Figure 3The funnel plot of the G allele versus C allele

既往有研究者運用Meta分析的方法探討了染色體9p21與IS易感相關性，但均存在一定的局限性。如存在納入研究不全、位點有誤[29]、納入研究單一，分析不全面[30]、納入分析病例混雜(納入的研究中IS病例有TIA，有未區分缺血性和出血性腦卒中)[31]、提取數據有誤等問題[29,31]。目前僅有1個研究進行了rs10757274與大動脈粥樣硬化性缺血性卒中相關性的Meta分析，但也存在納入研究數據錯誤等問題[15]。以往的Meta分析存在的這些問題均可能影響到Meta分析結果的可靠性。

本研究分析了染色體9p21區ANRIL基因位點rs10757274多態性與IS易感性的關系，與以往的Meta分析相比，我們納入了更新更多的研究，更細致謹慎地提取了數據，特別是針對隊列研究(如Yamagashi等[18]的研究)中作為對照組的人群，我們謹慎排除了已明確有頸動脈粥樣硬化、外周動脈病、冠心病等動脈粥樣硬化病史的對照，以使對照組更有代表性，因而我們的研究結果相對更準確可靠。

我們的Meta分析結果提示，攜帶G等位基因者相對于攜帶A等位基因者IS易感性增加，在亞洲人群和高加索人群均發現相關易感性，在亞洲人群中發現GG基因型與IS發病風險弱相關，說明rs10757274的G等位基因可能增加了IS的發病風險。而AA基因型人群發病率更低，盡管在亞組人群中沒有顯示這種相關性，但也說明了AA型具有保護作用。

IS根據不同發病機制分為不同的亞型，近年更有學者認為，IS不同亞型是由不同的基因變異所導致[33]。改良TOAST分型將IS分為大動脈粥樣硬化型腦梗死(LAS)、心源性栓塞型(CE)、小動脈閉塞型(SA)、其他明確原因及不明原因型。所以我們對IS亞型進行了亞組分析，合并數據后發現亞洲人群攜帶G等位基因者LAS易感性增加了1.18倍，GG基因型人群LAS發病風險增加了1.33倍，說明亞洲人rs10757274基因的G等位基因攜帶者LAS的發病風險更高。

本研究也有一定的局限性。第一，由于無法獲得納入研究的詳細數據，導致無法通過其他變量如年齡、性別和體重指數等來校正個體資料，可能影響結果的準確性。其中1篇文獻[14]沒有具體給出基因型頻數，僅給出了病例總數、對照總數及等位基因模型下的OR值及其可信區間值，不能做顯性遺傳模型和隱性遺傳模型下的分析及亞型分析，可能影響到結果的準確性；第二，納入研究數目較少，尤其是進行亞組分析時，每個亞組的研究數目更少，可能無法全面評價rs10757274基因多態性與IS發病風險的真實聯系，影響分析結果的統計效能；第三，患者的臨床異質性也可能是一個混雜因素。某些研究對照組人群變異較大，包括從健康人群到其它非研究病種的住院病人；第四，關于種族的定義也存在差異，因而也不能除外種族因素對結果的影響。

4結論與展望

本文Meta分析結果提示，目前的研究表明染色體9p21SNPrs10757274基因多態性與IS易感性相關，G等位基因是IS易感的危險因素，G等位基因或GG基因型增加了亞洲人IS亞型LAS的發病風險。但是鑒于IS遺傳機制的復雜性，有必要繼續開展大樣本、多中心、多種族的研究，深入探討基因-基因和基因-環境交互作用在IS發生過程中的作用，以期更科學準確地評價其與IS易感性的相關性，為基礎研究和臨床治療提供更可靠的證據。

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Association between rs10757274 in chromosome 9p21 and ischemic stroke: A comprehensive Meta-analysis

LIU Wei1,2,XIONG Li1, LIU Hua1, et al

(1.DepartmentofNeurology,NanchongCentralHospital&TheSecondClinicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China; 2.DepartmentofInternalMedicine,LuojiangCountyPeople′sHospital,Deyang618500,Sichuan，China)

【Abstract】ObjectiveThis study aimed to investigate the association between rs10757274 polymorphism in chromosome 9p21 and the susceptibility to ischemic stroke (IS) by using Meta-analysis; MethodsRelevant studies were identified by searching databases extensively. The quality of included studies was assessed independently using the Newcastle-Ottawa Scale(NOS). Allele and genotype frequencies for each included study were extracted. The odds ratio(OR) was calculated using a random-effects or a fixed-effects model. The Q statistic and the I2 metrics were used to evaluate heterogeneity, and a subgroup analyses was also employed to explore possible specific susceptible genes. Begg′s test and Egger′s test were used to assess publication bias; ResultsA total of 10 studies within 9 articles were included，which involved 6746 cases and 12577 controls．The results of Meta-analysis showed that the G allele of the rs10757274 polymorphism in chromosome 9p21 has an increased susceptibility to IS(OR=1.11, 95%CI: 1.06-1.16, P<0.001). The G allele or GG genotype of the rs10757274 polymorphism may increase risk of large-artery atherosclerosis stroke among Asians(Allele contrast: OR=1.18, 95%CI: 1.06-1.31，P=0.002; Recessive model: OR=1.33, 95%CI: 1.12-1.57, P=0.001). There was no obvious publication bias. ConclusionAccumulated evidence so far indicated that the rs10757274 polymorphism in chromosome 9p21 is associated with the susceptibility of IS. Future studies with larger sample sizes will be necessary to confirm the present result.

【Key words】9p21; Single nucleotide polymorphism; rs10757274; SNP; Ischemic stroke; Meta-analysis

基金項目：國家自然科學基金(81271317)，四川省科技廳科研課題(2012JY0043)

通訊作者：柳華，教授，碩士生導師，本刊編委，E-mail: hxliumedidoctor@163.com

【中圖分類號】R-33; R 743.3

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.06.008

(收稿日期：2016-01-04； 編輯： 母存培)