西格列汀對糖尿病腎病患者轉化生長因子-β1、血小板源性生長因子BB的影響*

楊　帆，蔣曉嵐，王　佳，雷秀勇，李　鈳

1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院 全科醫學中心(成都　610072)；2.重慶醫科大學附屬第二醫院 內分泌科(重慶　400010)

西格列汀對糖尿病腎病患者轉化生長因子-β1、血小板源性生長因子BB的影響*

楊帆1，蔣曉嵐1，王佳1，雷秀勇1，李鈳2△

1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院 全科醫學中心(成都610072)；2.重慶醫科大學附屬第二醫院 內分泌科(重慶400010)

【摘要】目的探討西格列汀對糖尿病腎病患者血糖及轉化生長因子-β1(TGF-β1)、血小板源性生長因子BB(PDGF-BB)的影響。 方法82例二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病腎病患者加用西格列汀治療6個月，觀察治療前后血糖、尿白蛋白排泄率(AER)、血清TGF-β1和PDGF-BB水平，分析西格列汀治療和AER、血清TGF-β1、PDGF-BB的關系。結果加用西格列汀治療后空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后血糖(postprandial blood glucose,PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島島素抵抗指數(HOMA-IR)等下降，HOMA-IS升高(P<0.05)；AER和血清TGF-β1、PDGF-BB水平均下降 (P<0.05)。結論西格列汀治療能夠降低糖尿病腎病患者的血糖、血清TGF-β1、PDGF-BB和AER水平。

【關鍵詞】西格列汀；糖尿病腎病；轉化生長因子-β1；血小板源性生長因子BB；尿蛋白排泄率

糖尿病腎病是2型糖尿病患者常見的并發癥，也是致死的主要原因之一。系膜區細胞外基質(ECM)的過量積聚為其主要病理改變。既往大量研究已經證實轉化生長因子-β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)在腎臟中高表達，可通過多種機制引起ECM的過量積聚，從而促進腎臟病變的進展，其循環水平在具有蛋白尿的糖尿病腎病患者中顯著升高，并且隨著尿白蛋白水平的增加而升高[1-5]。血小板源性生長因子-BB(platelet derived growth factor-BB，PDGF-BB)也在腎臟細胞中表達，同樣可引起ECM沉積，還促進系膜細胞及成纖維細胞的增殖及轉分化，最終導致腎小球硬化進展[6-7]。近年來二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制劑已廣泛用于2 型糖尿病患者的降糖治療，該類藥物在降糖之外還能減少尿白蛋白排泄率(albumin excretion rate，AER)，延緩糖尿病腎病的進展[8-11]。但DDP-4制劑是否能夠影響TGF-β1、PDGF-BB的表達和循環水平，且該類藥物降低糖尿病患者AER是否與TGF-β1、PDGF-BB有關目前尚不清楚。本研究應用西格列汀降糖藥治療，觀察其對糖尿病腎病患者TGF-β1、PDGF-BB及AER的影響，旨在評價西格列汀在糖尿病腎病治療中的作用，以期為臨床治療糖尿病腎病提供參考依據。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2014年6月至2014年12月四川省醫學科學院·四川省人民醫院收治的二甲雙胍單藥治療血糖未達標的2型糖尿病腎病82例為2型糖尿病腎病組，其中男43例，女39例，年齡(60.90±8.49)歲，糖尿病病程(6.01±2.38)年。入組標準：1)符合《2013年中國2型糖尿病防治指南》診斷標準的2型糖尿病患者；2)符合 Mogensen 糖尿病腎病Ⅲ期；3)單用二甲雙胍治療，劑量穩定8周以上，且糖化血紅蛋白(HbA1c)為7%～10%；4)簽署知情同意書。排除標準：1)伴有嚴重心肝腎疾病患者；2)感染、非糖尿病腎臟疾病及惡性腫瘤等；3)對西格列汀過敏的患者。32例同期來我院體檢的健康人群32例作為正常糖耐量(normal glucose tolerance,NGT)組，其中男18例，女14例，年齡(59.91±9.91)歲。本研究經四川省醫學科學院·四川省人民醫院倫理委員會批準。

1.2方法

2型糖尿病腎病組的患者在治療期間維持試驗前的飲食及運動量，在保持原二甲雙胍治療方案不變的基礎上，增加磷酸西格列汀(默沙東制藥有限公司生產，規格為100 mg/片，批準文號H20090834)，100 mg/d，共6個月。患者于西格列汀治療前后均隔夜14 h采集空腹靜脈血，離心分離血清(離心半徑5 cm,5 000 r/min, 10 min，4 ℃)后,置于-70 ℃冰箱保存。檢測：空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后血糖(postprandial blood glucose,PPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、HbA1c、AER、TGF-β1、PDGF-BB、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL-C)；并測量血壓。采用HOMA模型公式評估胰島素抵抗程度和胰島β細胞功能：胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=(FPG- FINS)/22.5。胰島素分泌指數(HOMA-IS)=20×(FINS)/(FPG-3.5)。比較治療前后血糖、胰島素、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、血脂等指標的變化，以及糖尿病腎病相關指標AER、TGF-β1和PDGF-BB水平的變化。

1.3檢測方法

血糖使用雅培公司試劑及HITACHI7020儀器檢測；胰島素使用四川邁克生物科技股份有限公司試劑及ARCHITECT PLUS儀器化學發光法檢測；HbA1c使用BIO-RAD公司試劑及VARIANTⅡ儀器高壓液相法檢測；AER使用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司試劑及OLYMPUS公司AU5400儀器經免疫透射比濁法檢測。血脂采用中生北控生物科技股份有限公司試劑及雅培公司Accelerator APS儀器檢測，TC使用CHOD-PAP法檢測， HDL-C和LDL-C使用直接法-過氧化氫酶清除法檢測，TG使用GPO-PAP法檢測；血清TGF-β1和PDGF-BB水平均采用上海森雄事業有限公司儀器及試劑ELISA法檢測。

1.4統計學方法

2結果

2.1NGT組和2型糖尿病腎病組的相關生化指標比較

兩組年齡、DBP、TC、HDL-C和LDL-C差異均無統計學意義(P>0.05)，2型糖尿病腎病組BMI、TG、SBP、FPG、PPG、HbA1c、FINS以及HOMA-IR顯著高于NGT組(P<0.05)，而HOMA-IS低于NGT組 (P<0.05)。與NGT組相比，2型糖尿病腎病組患者的血漿TGF-β1和 PDGF-BB水平顯著升高(P<0.05) (表1)。

表1　NGT組和2型糖尿病腎病組各項指標比較 ±s)

2.2西格列汀治療對2型糖尿病腎病組的影響

與治療前比較，2型糖尿病腎病組患者加用西格列汀治療6個月后， BMI、FPG、PPG、HbA1c、FINS、 HOMA-IR、SBP和TG下降，HOMA-IS升高，且差異有統計學意義(P<0.001)；DBP、TC、LDL-C和HDL-C無明顯變化(P>0.05)(表2)。

表2　西格列汀治療對2型糖尿病腎病組的影響±s)

2.3西格列汀治療對2型糖尿病糖尿病腎病組患者AER、TGF-β1和 PDGF-BB水平的影響

2型糖尿病腎病組患者加用西格列汀治療6個月后不僅血糖降低，且AER、血漿TGF-β1和PDGF-BB水平顯著降低，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)(表3)。

2.4TGF-β1和PDGF-BB與生化代謝指標的相關性分析

2型糖尿病腎病組患者AER水平與病程(r=0.560,P<0.001)、FPG(r=0.236,P=0.033)、PPG(r=0.431,P<0.001)、HbA1c (r=0.552,P<0.001)、TGF-β1(r=0.774,P<0.001)以及PDGF-BB (r=0.758,P<0.001)呈正相關。以AER為因變量，以年齡、病程、BMI、HbA1c、FPG、PPG、FINS、血清TGF-β1和PDGF-BB、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C和HDL-C水平為自變量進行多元回歸分析表明：在2型糖尿病腎病患者中TGF-β1 (B=0.866，P<0.001)和PDGF-BB (B=0.078,P<0.001)是影響血清AER水平的獨立相關因素。

表3　AER、TGF-β1和PDGF-BB治療前后比較

3討論

研究[12]表明，在糖尿病大鼠模型中，二肽基肽酶Ⅳ抑制劑西格列汀可通過抗炎癥作用減輕糖尿病導致的腎臟損傷。西格列汀能夠逆轉糖尿病小鼠腎臟功能和結構的損害，其機制可能與抑制TGF-β1及PDGF-BB有關[13]。然而，西格列汀治療是否會對2型糖尿病腎病患者循環中的TGF-β1和PDGF-BB水平產生影響，目前尚不清楚。本研究發現單用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病腎病患者加用西格列汀治療后，血糖、HbA1c、HOMA指數均較治療前有顯著改善；同時SBP和TG水平降低，這與既往文獻[14-16]報道相符。經二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病腎病血清TGF -β1和PDGF-BB水平顯著高于正常糖耐量受試者，而經西格列汀治療后上述患者的血清TGF-β1和PDGF-BB水平顯著降低。

進一步統計分析發現，在2型糖尿病腎病患者中，AER與FPG、TGF-β1、PDGF-BB水平呈正相關，而TGF-β1和PDGF-BB是AER的獨立影響因素，表明西格列汀有可能通過影響循環中的TGF-β1及PDGF-BB水平從而降低2型糖尿病腎病患者的AER，在延緩2型糖尿病腎病的發展中起著一定作用。此外，由于本研究中西格列汀治療的2型糖尿病腎病患者例數相對較少，可能會影響研究結果，因此要明確評價其在2型糖尿病腎病治療中的作用，尚需要進一步進行大樣本研究。

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Effects of Sitagliptin on Transforming Growth Factor-β1 and Platelet-derived Growth Factor-BB in Patients with Diabetic Nephropathy

YangFan1,JiangXiaolan1,WangJia1,LeiXiuyong1,LiKe2△.

1.DepartmentofGeneralPractice,SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople′sHospital,Chengdu610072,China; 2.DepartmentofEndocrinology,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China

【Abstract】ObjectiveTo study the effects of sitagliptin on transforming growth factor-β1(TGF- β1) and platelet derived growth factor-BB(PDGF-BB) in patients with diabetic nephropathy. Methods82 diabetic patients with poor glycemic control undergoing single antidiabetic-drug treatment with metformin were added with sitagliptin for 6 months in their treatment. Levels of blood glucose, AER, FBG, TGF-β1and PDGF-BB were measured before and after treatment and the relationship between sitagliptin treatment and AER, plasma TGF-β1, PDGF-BB were analyzed. ResultsThe levels of FPG, PPG, HbA1c and HOMA-IR were decreased while HOMA-IS was increased (P<0.05) after treatment with sitagliptin. Meanwhile, the levels of AER, plasma TGF-β1 and PDGF-BB were decreased(P<0.05). ConclusionTreatment with sitagliptin can significantly reduce levels of glucose, plasma TGF-β1, PDGF-BB and AER in patients with diabetic nephropathy.

【Key words】Sitagliptin; Diabetic nephropathy; Transforming growth factor-β1; Platelet-derived growth factor-BB; Albumin excretion rate

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.005

*基金項目：四川省衛生廳科研基金(No:120116);重慶市自然科學基金項目資助項目(No:cstc2011jjA100778)

通信作者：△李鈳，E-mail：nickymycin@163.com

【中圖分類號】R587.1

【文獻標志碼】A

網絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2027.048.html

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