功能磁共振對糖尿病腎病的診斷價值*

蔡妤喆，張簾青，斯　藝，劉榮波

四川大學華西醫院 放射科 (成都　610041)

功能磁共振對糖尿病腎病的診斷價值*

蔡妤喆，張簾青，斯藝，劉榮波△

四川大學華西醫院 放射科 (成都610041)

【關鍵詞】糖尿病腎病；磁共振檢查技術；綜述

糖尿病作為最常見的代謝內分泌疾病之一，為全球醫療保健帶來了巨大的經濟負擔，同時伴有許多并發癥，如心血管疾病、腎病、視網膜病變和神經病變等，而糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是導致糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。DN早期階段通常表現為腎腫大、腎小球高濾過和高灌注以及腎小球濾過率下降伴隨蛋白尿。微量白蛋白尿(MAU)水平是目前診斷DN的金標準和判斷糖尿病腎損害程度的指標，也有將MAU作為DN的特異性生物標記物。然而，DN被診斷出來時，大多已發生腎小球系膜間質增生、細胞增殖、腎小球蛋白降解或者血漿蛋白濾過的增加。因此，有必要在病變進展為不可逆的水平前，對DN的腎臟病變進行早期檢測和干預。此外，由于MAU的測試結果易受到各種病理生理因素的影響，僅憑MAU來比較患者早期腎損害的嚴重程度或只根據MAU的動態變化來評價單個患者腎功能的早期損傷進展是非常困難的[2]。探索和研究更早期、靈敏且有效的DN檢查手段十分必要。由于磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)安全可重復，且各種功能成像技術可在不使用造影劑的前提下進行腎功能評估，已成為DN診斷的熱點之一。本文就各種磁共振檢查技術對DN的診斷價值及未來研究方向進行綜述。

1DN診斷有關的病理生理

DN會引起血流動力學和代謝之間復雜的相互作用。由于腎內壓力上升，血管收縮通路、細胞內信號轉導通路的激活，各種促炎性因素和通透性因素引起細胞內葡萄糖依賴的途徑同時被激活，加劇氧化應激和組織缺氧[3]，導致腎小球通透性增高和細胞外基質積聚，引起腎小球硬化和間質纖維化，表現為蛋白尿逐漸增加，最終導致終末期腎病。

2血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent，BOLD)MRI對 DN的評價

1990年，Ogawa等[4]、Inker等[5]創新性地利用靜脈血紅蛋白作為天然對比劑，開發出BOLD MRI序列，成為功能性磁共振的開端，隨后此項技術被廣泛應用在腦功能、腹部疾病診斷等研究中。目前，BOLD是唯一無創檢測人體內氧含量的檢查手段，其原理仍有爭議，也有認為BOLD能通過測定氧合血紅蛋白(抗磁性)與去氧血紅蛋白(順磁性)的濃度之比，可用來評估組織缺氧情況。其定量參數為T2*以及橫向弛豫率R2 *(=1/T2*)，可以被認為是組織氧分壓的敏感指標，組織內氧合血紅蛋白含量越高，R2*值越低。

考慮到缺氧是腎臟失功能進展至終末期腎臟疾病的重要因素，評估腎臟氧合狀態，可能能夠在出現不可逆性纖維化前提示腎功能損傷[6]。然而，由于缺乏敏感、可靠和無創的檢測腎臟氧合狀態的手段，實驗人員僅能通過動物模型來驗證假說。1996年，Prasad等[7]首次將BOLD應用于人類腎臟實驗，采用3種作用位點不同的利尿手段，對比小鼠實驗中使用玻璃電極所測得的結果，證實BOLD的有效性；dos Santos等[8]的實驗直接對比糖尿病模型小鼠的玻璃電極與BOLD信號結果，進一步證實BOLD敏感性與玻璃電極類似，不僅能在血糖上升2 d即可測得明顯差異，并且不受氧分壓、腎血流的影響。目前，BOLD技術被廣泛應用于評估眾多的腎臟疾病實驗模型，如評估糖尿病/非糖尿病性慢性腎臟疾病、急性腎損傷、腎移植排斥反應和尿路梗阻的人類受試者的腎內氧合，以及用于討論相關藥物的作用機制等[9-11]。在DN的發生、發展中，缺氧也是一個重要因素，探究糖尿病患者腎臟皮髓質BOLD信號變化成為了研究熱點。此外，利用BOLD探究呋塞米及水利尿對糖尿病患者腎臟缺氧狀態是否有改善，也是尋找預防和延緩糖尿病患者腎臟損傷的方法之一。

過去關于腎臟氧合的實驗，由于缺少無創手段，僅能通過玻璃電極等手段和動物模型，在很大程度上限制了相關研究的開展。Prasad等[7]首次利用BOLD探究人類腎臟氧合狀態時，發現飲水后腎髓質R2*降低，與呋塞米的作用類似，則首次提示“飲水緩解腎臟損傷”，可能是由于飲水能提高腎臟氧合狀態造成的。隨后研究[12]發現，這種效應僅存在于健康受試者，而在輕度糖尿病(無腎臟疾病)患者身上則不明顯。然而，可能由于早期實驗樣本量較小，或由于水對髓質氧合的提高作用較微弱，以至于較難獲得明顯差異的結論，該實驗結果未得到后續實驗證實，甚至在健康受試者中也未得到很好重復[13]。與水的利尿效果相比，呋塞米作為袢利尿劑，對腎臟髓質R2*的提高作用更明顯，因此，在后續的研究中，研究者常采用呋塞米而非水來探究糖尿病對腎臟的影響。

BOLD在腎病中的診斷作用仍未明確。Michaely等[14]在2012年發表的1篇大樣本(n=342)慢性腎病BOLD研究中，未發現皮/髓質R2*值與eGFR有相關效應。在針對DN的研究中，比較DN與健康對照組髓質R2*值的差異、eGFR與髓質R2*的關系時，髓質R2*值升高、降低均有報道。相比尿蛋白、eGFR等指標，BOLD信號受臨床特征影響較多，部分研究未控制受試者年齡、血壓、血脂、循環狀態，亦未提及是否剔除藥物、飲水等因素的影響，可能是研究結果異質性的原因。然而，恰恰是因為BOLD信號較為靈敏，才使得早期探測腎功能性缺氧以及在纖維化前提示腎可逆性損傷成為可能。

今后，需要更多實驗探究影響BOLD信號的因素，包括規范ROI的放置、后處理數學模型的修正和更準確的序列開發；硬件設備如場強、線圈等提高。隨著BOLD技術的不斷發展，其在DN上的應用具有非常廣闊的前景。

3彌散成像技術對DN的評價3.1彌散加權成像(diffusion-weighted magnetic reson-ance imaging，DWI)

近年來，以DWI為首的彌散成像技術得到了迅猛發展，其中，DWI已逐漸成為臨床腹部臟器磁共振檢查中的常規序列之一[15-17]。彌散成像技術為目前唯一能夠活體測量組織內水分子彌散情況的檢查手段，由于活體內水分子向各個方向進行隨機的布朗運動，且受細胞內外環境、組織灌注等因素影響，在不同組織、相同組織不同病理狀態下，擴散速度均不盡相同。根據不同擴散敏感系數(b值)得到的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)是DWI成像的定量指標，ADC值越低，則反映組織彌散受限越嚴重[18]。目前，大量實驗證實了DWI與組織病理變化程度具有相關性，能夠提供幫助腫瘤良惡性鑒別的信息，且對組織水腫、纖維化等變化敏感。

然而，目前針對DN的DWI研究尚少，并且支持DWI在DN中應用具有優越性的證據非常不足[2, 19]。如Cakmak等[19]在2014年發表的納入78例DN患者的研究中，雖然發現腎臟平均ADC值與DN的臨床分期、eGFR值以及尿蛋白具有明顯相關性，但僅中晚期(III-V)DN患者的ADC值下降差異有統計學意義(P<0.05)，未能發現早期DN與正常對照組之間ADC值明顯變化。并且，任何導致腎臟纖維化的因素均能導致腎臟內水彌散受限，ADC值與eGFR之間的相關性并非DN特有。亦有研究[20]證實，盡管ADC值能體現病理評分的高低，但不能區別不同的病理類型。而Chen等[2]的研究則支持ADC在無蛋白尿、微蛋白尿的2型糖尿病患者中，相比較正常對照組，ADC值變化差異有統計學意義(P<0.05)，但這項研究僅納入30例糖尿病患者，樣本量太小。

與上文提到的BOLD成像相比，ADC值多與病理變化、eGFR的下降相關，但目前在探測可逆性損傷的敏感性方面尚顯不足[21-22]。究其原因：1.由于DWI對水分子彌散受限較敏感，發生可重復測量的、明顯的ADC值降低時，腎臟可能已經出現程度不等的纖維化；2.由于不同b值所測得的ADC值受不同因素(如灌注或彌散)的影響，造成研究間對比困難；3.由于性別、年齡等生理因素對腎臟ADC值的影響直到近年來才得以發現，已發表的實驗中未加以考慮，可能造成差異無統計學意義(P>0.05)[23]。

3.2體素內不相干運動(intravoxel incoherent mot-ion，IVIM)

不同b值下，微循環灌注、組織內水分子彌散等參數對ADC值具有不同權重的影響，ADC值大小亦不同。為了更精細地解讀ADC值的意義，IVIM技術應運而生。該技術由Le Bihan等[24]在1986年首次提出，通過對多b值彌散加權成像彌散參數的計算來估算組織灌注。近年來，隨著磁共振軟硬件性能的提升，IVIM成像逐漸在腹部器官組織灌注和質子彌散的分離估算中得到越來越多的應用。使用足夠的b值采樣和雙指數曲線擬合分析，將微循環和灌注的影響從真正的組織彌散中分離，能夠分別根據各自的體積分數解析組織擴散系數和偽擴散系數(DP)。可同時通過IVIM MRI測量的定量參數有：分子彌散系數D、與血液的微循環相關的彌散體積分數f和灌注相關的彌散系數D*[25]。

由于這項技術能提供在缺血的評價中具有自身作用的分子彌散系數外，還能提供灌注信息，提示了將IVIM模型應用于腎臟的可能性[25]。Ichikawa等[26]在1項納入365名受試者的研究中發現，微循環灌注可能比純水分子彌散的改變更早期、更敏感。而2012年發表于Radiology上的1篇研究也認為，IVIM(結合DTI)能夠檢測出水利尿及呋塞米利尿對腎的影響，敏感度類似于BOLD，而更偏向于組織學方面的改變[27]。IVIM研究尚少，目前亦無針對DN的IVIM研究，但其前景廣闊。

3.3彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

DTI在DWI的基礎上，增加了對水分子彌散方向的考慮。在DTI中，能通過各向異性分數(FA)體現水分子彌散方向的異質性，使得它非常適合于分析類似腎這樣高度結構化的器官。例如，采用DTI，囊腫具有低FA值(無方向性均勻水運動)，而腎髓質中高度結構化的腎小管和血管則具有較高的FA值(水向一個方向運動)[28]。當腎臟損傷，腎間質出現纖維化，髓質改建如糖尿病腎病、移植腎功能不全、缺血再灌注損傷和慢性實質性疾病等，彌散各向異性降低[29]。在針對DN的研究[2]中，發現結合ADC與FC值可辨別糖尿病伴/不伴微蛋白尿及健康對照組。Notohamiprodjo[30]等使用了結合IVIM-DTI的方法來辨別流量對腎組織的各向異性效應的影響，他們推測，這兩個因素都對腎彌散的各向異性有影響。區分這些因素的影響，對辨別由不可逆組織損傷引起的髓質血流的減少可能有用，例如移植排斥反應及糖尿病腎病的診斷。目前，尚未有確切的研究表明DTI對DN的診斷價值，仍需進一步的研究證實。

3.4彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)

DKI是傳統DTI模型的擴展，傳統DTI的理論假設基于水分子的運動符合高斯分布的特點，而在生物體內，水分子的運動更具復雜性。DKI的理論假設水分子在生物組織中的運動是非高斯分布的，其估算出的峰度張量KT中包含偏離高斯分布的彌散信息，所以，DKI可以更好地反應組織微觀結構的復雜性[31]。DKI的彌散參數包括各向異性峰度KA、平均峰度MK、放射峰度RK和軸位峰度AK。目前，DKI作為1項新技術，臨床試驗尚為空白，其優越性亟待研究。

4動脈標記技術 (arterial spin labeling，ASL)

臨床上，引入造影劑進行的磁共振檢查應用非常廣泛，然而，常規的釓造影劑需通過腎臟代謝，在原本就具有腎臟基礎疾病的患者中加重腎臟負擔，可能造成腎功能不可逆損害。DN作為造影劑高危人群，釓造影劑安全性一直是放射學家關注的焦點。動脈自旋標記技術利用人體內血液代替造影劑，在血液流入興趣組織前標記，經過一定的延遲時間后進行掃描，根據Bloch公式計算出腎臟血流灌注值(renal blood perfusion，RBF)。ASL方法測量腎臟皮髓質RBF值已證實具有重復性[32-33]。在腎移植、急性腎損害和慢性腎臟病等均有ASL研究[34-36]。早期DN病理改變為高灌注狀態，動脈標記技術可以評價DN灌注情況，有望能早期診斷DN，但目前尚無相關研究。

5總結

綜上所述，BOLD MRI可監測腎臟血氧含量，從而早期發現并監測DN損害。DWI等一系列彌散成像技術能體現病理相關信息，復雜數學模型及多種信號采集有望反映DN早期腎臟改變趨勢，更全面地對DN腎損害進行早期評估。ASL無需造影劑，具有安全、無創的優勢，有望通過檢測DN早期高灌注狀態來進行診斷。影像學方法識別早期DN，可在腎發生不可逆損傷之前進行臨床干預，更利于藥物、治療方案的制定及調整。功能MRI在DN的早期診斷上有著廣闊的應用前景，但目前尚缺乏研究，仍需廣大研究者持續努力。

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doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.032

*基金項目：四川省青年科技創新研究團隊資助計劃(No:2011JTD 0004)

通信作者：△劉榮波，E-mail：cjr.liurongbo@vip.163.com

【中圖分類號】R445.2

【文獻標志碼】A

網絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160112.1023.004.html

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