雙重濾過血漿置換與靜脈注射免疫球蛋白治療重型吉蘭-巴雷綜合征的療效評(píng)價(jià)*

王　建， 鄭　波， 王慶松△， 段　丹， 李運(yùn)明， 陳　琳， 楊正輝， 岳成琦

1.成都軍區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科(成都　610083);2.成都軍區(qū)總醫(yī)院 信息科(成都　610083)

雙重濾過血漿置換與靜脈注射免疫球蛋白治療重型吉蘭-巴雷綜合征的療效評(píng)價(jià)*

王建1， 鄭波1， 王慶松1△， 段丹1， 李運(yùn)明2， 陳琳1， 楊正輝1， 岳成琦1

1.成都軍區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科(成都610083);2.成都軍區(qū)總醫(yī)院 信息科(成都610083)

【摘要】目的探討雙重濾過血漿置換(DFPP)與靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)治療重型吉蘭-巴雷綜合征(GBS)的療效。方法將45例重型GBS患者，按照治療方式不同分為DFPP組(n=22)和IVIG組(n=23)，兩組在接受常規(guī)藥物治療的同時(shí)，DFPP組聯(lián)用雙重濾過血漿置換，IVIG組聯(lián)用靜脈注射免疫球蛋白，通過神經(jīng)疾病殘疾評(píng)分(NDS)和Hughes評(píng)分觀察兩組治療前后神經(jīng)功能改善程度。結(jié)果兩組NDS評(píng)分和Hughes評(píng)分在治療2周、4周后與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DFPP組在治療2周后Hughes評(píng)分和NDS(顱神經(jīng))評(píng)分低于IVIG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DFPP組在治療4周后Hughes評(píng)分和NDS的4組評(píng)分均低于IVIG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論DFPP和IVIG均是治療重型GBS較為有效的方法，可降低患者神經(jīng)殘疾程度和提高生存質(zhì)量，其中DFPP的療效更為顯著，在神經(jīng)修復(fù)速度上更顯優(yōu)勢，尤其是在顱神經(jīng)的修復(fù)方面。

【關(guān)鍵詞】DFPP;IVIG;重型GBS

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome, GBS)是一組由細(xì)胞免疫和體液免疫共同介導(dǎo)的急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根病[1]，具有病情發(fā)展迅速、致殘率及病死率高等臨床特點(diǎn)[2]，尤其是重型GBS[3]，若搶救治療不及時(shí)可危及患者生命[4]。針對(duì)重型GBS，臨床上尚無行之有效的方法，傳統(tǒng)的皮質(zhì)類固醇激素治療已被臨床證實(shí)無明顯效果[5]，有研究[6]報(bào)道，靜脈注射免疫球蛋白(intra venous immune globulins, IVIG)有一定的療效,但致殘率仍較高。近年來，雙重濾過血漿置換(double filt-ration plasmapheresis,DFPP)用于自身免疫性疾病的治療較為普遍[7],但其應(yīng)用于GBS的報(bào)道較少。本研究分別采用DFPP技術(shù)和 IVIG方法共治療45例重型GBS患者,取得一定的臨床療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2006年至2014年在成都軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院診治的GBS患者157例為研究對(duì)象：1)符合Asbury診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，其中重型GBS 45例[3]; 2)取得患者及家屬知情同意，并簽訂知情同意書; 3)排除藥物過敏體質(zhì)、嚴(yán)重肝腎功能障礙患者。按照治療方法的不同分為DFPP組(n=22)和IVIG組(n=23)。兩組性別、年齡和入院時(shí)病程等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)，具有可比性。

表1　入組患者一般情況分析

1.2電生理資料

采用丹麥丹迪(DANTEC)公司的Keypoint4c型肌電圖/誘發(fā)電位儀,對(duì)所有患者在入院后第1天常規(guī)檢測四肢MCV、SCV、SEP及F波、H反射。部分病例2周后復(fù)查；部分患者常規(guī)肌電圖檢查。

1.3腦脊液檢查

所有患者均行1次及以上腰穿及腦脊液常規(guī)、生化檢查，其中部分患者同時(shí)行腦脊液免疫球蛋白及寡克隆帶檢查。

1.4治療方法

1.4.1DFPP組在一般性藥物及呼吸機(jī)輔助呼吸等支持治療基礎(chǔ)上行DFPP。采用日本plasautoOP-IQ21機(jī)進(jìn)行血漿置換，血漿分離器為plasautoOP-02W，血漿濾過器為plasautoOP-08W，治療方法選擇DFPP。每次置換時(shí)間為4 h,置換液為20%聚明膠肽注射液(菲克雪濃)500 mL， 2次/周，4次為1個(gè)療程。

1.4.2IVIG組采用一般性藥物及呼吸機(jī)輔助呼吸等支持治療基礎(chǔ)上加用IVIG (貴陽黔峰生物制品有限責(zé)任公司)治療，劑量為 0.4 g/(kg·d)，連續(xù)5 d為1個(gè)療程。

1.5療效評(píng)定

所有患者在治療前、治療2周、4周后均參照Hughes法(正常為0分，癥狀和體征很輕為1分，不需要幫助能步行5 m以上為2分，需要幫助可步行5 m以上為3分，臥床不能步行為4分，需要呼吸機(jī)輔助呼吸為5分，死亡為6分)和神經(jīng)疾病殘疾評(píng)分(neuropathy disability score,NDS)(無損傷為0分，輕度損傷為1分，中度損傷為2分，重度損傷為3分， 功能完全缺失或最嚴(yán)重的損傷為4分)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損及等級(jí)評(píng)分。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定性變量采用頻數(shù)和百分比描述，兩組間比較采用2檢驗(yàn)；定量變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)描述，定性變量兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)。不同時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)疾病殘疾評(píng)分(NDS)和Hughes評(píng)分兩組比較采用重復(fù)測量資料方差分析，當(dāng)研究分組與時(shí)間的交互作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，在不同時(shí)點(diǎn)上采用單因素方差分析進(jìn)行比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05。

2結(jié)果

2.1治療前后Hughes評(píng)分比較

兩組患者治療后，Hughes評(píng)分呈下降趨勢，分組與時(shí)間存在交互作用(F=25.012，P<0.001)。因交互作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單獨(dú)效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)：兩組治療2周和4周后Hughes評(píng)分均低于治療前，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4周后，DFPP組Hughes評(píng)分低于IVIG組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2、圖1)。

表2　兩組患者Hughes評(píng)分比較

注：a與相同分組治療前比較，P<0.05；b與相同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，P<0.05

2.2治療前后NDS評(píng)分比較

2.2.1顱神經(jīng)兩組患者治療后，顱神經(jīng)評(píng)分呈下降趨勢，分組與時(shí)間存在交互作用(F=7.167，P<0.001)。因交互作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單獨(dú)效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)：兩組治療2周和4周后顱神經(jīng)評(píng)分均低于治療前，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療2周和4周后，DFPP組顱神經(jīng)評(píng)分均低于IVIG組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3、圖2)。

圖1Hughes評(píng)分

2.2.2腱反射兩組患者治療后，腱反射評(píng)分呈下降趨勢，分組與時(shí)間存在交互作用(F=7.045，P<0.001)。因交互作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單獨(dú)效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)：兩組治療2周和4周后腱反射評(píng)分均低于治療前，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4周后，DFPP組腱反射評(píng)分均低于IVIG組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3、圖3)。

2.2.3肌無力兩組患者治療后，肌無力評(píng)分呈下降趨勢，分組與時(shí)間存在交互作用(F=36.566，P=0.000)。因交互作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單獨(dú)效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)：兩組治療2周和4周后肌無力評(píng)分均低于治療前，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4周后，DFPP組肌無力評(píng)分均低于IVIG組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3、圖4)。

2.2.4感覺兩組患者治療后，感覺評(píng)分呈下降趨勢，分組與時(shí)間存在交互作用(F=9.215，P=0.000)。因交互作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單獨(dú)效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)：兩組治療2周和4周后感覺評(píng)分均低于治療前，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4周后，DFPP組感覺評(píng)分均低于IVIG組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3、圖5)。

表3　兩組患者NDS評(píng)分比較

注：a與相同分組治療前比較，P<0.05；b與相同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，P<0.05

圖2NDS顱神經(jīng)組評(píng)分圖3NDS腱反射組評(píng)分圖4NDS肌無力組評(píng)分圖5NDS感覺組評(píng)分

3討論

GBS是以周圍神經(jīng)組織中小血管周圍淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤及神經(jīng)纖維的脫髓鞘為病例特點(diǎn)的自身免疫性疾病[9]，分子模擬學(xué)說是最常見及公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制[10]，其發(fā)展過程與細(xì)胞和體液免疫密切相關(guān)，由于病原體與宿主具有同源性，從而引發(fā)了抗體的產(chǎn)生和T細(xì)胞免疫反應(yīng)[11]，在患者感染后誘發(fā)了抗GM1和(或)抗GD1a抗體產(chǎn)生，這些抗體與表達(dá)在肢體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)上的GM1和GD1a黏附在一起，從而產(chǎn)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)的髓鞘或軸索損傷。

GBS在臨床上以脊神經(jīng)根、周圍神經(jīng)及自主神經(jīng)受損為主，也常累及顱神經(jīng)，嚴(yán)重者可因累及肋間肌、膈肌而至呼吸困難。根據(jù)其侵犯神經(jīng)、部位及損傷程度的不同臨床分為多種亞型[3]。2010年中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南[12]明確提出：各種類型的GBS均可用血漿置換、免疫球蛋白進(jìn)行治療，但仍有部分患者遺留持久的神經(jīng)功能障礙，甚至因伴有呼吸衰竭、感染、嚴(yán)重心率失常等并發(fā)癥而死亡，在這部分患者中重型及以上GBS患者占絕大多數(shù)。對(duì)此類患者的搶救與治療引起了眾多學(xué)者的關(guān)注與重視，但仍缺乏行之有效的治療手段。

目前IVIG治療GBS的作用機(jī)制尚不完全明確,有研究[13-15]取得一定的療效，同時(shí)對(duì)其可能的作用機(jī)制做了分析和闡述。其中，Harel等[16]提出：IVIG可能從抑制自身抗體產(chǎn)生、競爭性抑制抗髓鞘IgM抗體、抑制T細(xì)胞中和抗體、中和或封閉巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞表面Fc受體、促進(jìn)神經(jīng)髓鞘的修復(fù)與再生和激活補(bǔ)體系統(tǒng)等方面參與機(jī)體的體液及細(xì)胞免疫。其研究表明：IVIG是針對(duì)GBS的發(fā)病機(jī)制、病理改變直接進(jìn)行免疫治療。但仍缺乏對(duì)于IVIG治療伴有顱神經(jīng)受損及呼吸功能障礙等癥狀的重型GBS的研究。

DFPP系較新穎的血漿凈化技術(shù)之一，與傳統(tǒng)的單重血漿置換(plasma exchange,PE)相比，DFPP有以下優(yōu)點(diǎn)：1)減少了置換液使用量，僅為分離血漿的1/5；2)減少了體內(nèi)白蛋白和補(bǔ)體的丟失，減少了交叉感染的機(jī)會(huì)；3)可以根據(jù)不同疾病的需要，選擇不同孔徑的血漿成分分離器來控制血漿蛋白的去除范圍；4)降低了醫(yī)護(hù)人員的勞動(dòng)強(qiáng)度，同時(shí)減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究結(jié)果顯示：兩組患者治療前后Hughes評(píng)分和NDS評(píng)分均有明顯下降，總有效率達(dá)100%(死亡率0%)。通過Hughes評(píng)分可以看出，兩組患者治療后的評(píng)分明顯低于治療前，提示兩種治療方法均有效(P<0.05)，在治療時(shí)間達(dá)2周時(shí)和4周后，DFPP組療效均明顯優(yōu)于IVIG組(P<0.05)。通過NDS的4組評(píng)分亦可以看出，兩組患者治療后的評(píng)分明顯低于治療前評(píng)分，提示兩種治療方法均有效(P<0.05)，其中顱神經(jīng)評(píng)分發(fā)現(xiàn)，在治療時(shí)間達(dá)2周和4周后，DFPP組療效明顯優(yōu)于IVIG組(P<0.05)；在腱反射、肌無力、感覺等方面評(píng)分中發(fā)現(xiàn)，在治療時(shí)間達(dá)4周后DFPP組療效明顯優(yōu)于IVIG組(P<0.05)。

本研究結(jié)果表明，針對(duì)重型GBS患者的搶救與治療，無論DFPP還是IVIG，兩種治療手段均能降低重型GBS患者神經(jīng)殘疾程度和提高生存質(zhì)量，說明DFPP和IVIG均為有效的治療方法，其中DFPP的療效更為顯著，在神經(jīng)的修復(fù)速度上更顯優(yōu)勢，尤其是在顱神經(jīng)的修復(fù)方面。

鑒于本研究對(duì)患者血液和腦脊液標(biāo)本留存、病理活檢、長時(shí)間隨訪等多方面條件限制，導(dǎo)致生化指標(biāo)的深入檢測及觀察的時(shí)間節(jié)點(diǎn)數(shù)評(píng)分等資料有限，在進(jìn)一步揭示DFPP和IVIG治療重型GBS的機(jī)制以及該類疾病的轉(zhuǎn)歸等方面，仍值得我們進(jìn)一步的深入探討。在今后的工作中，本研究仍將繼續(xù)擴(kuò)展病例數(shù)量及加強(qiáng)定期的追訪。

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Efficacy of Double Filtration Plasmapheresis with Intravenous Immunoglobulin in Treating Severe Guillain-Barre Syndrome*

WangJian1,ZhengBo1,WangQingsong1△,DuanDan1,LiYunming2,ChenLin1,YangZhenghui1,YueChengqi1.

1.DepartmentofNeurology,ChengduMilitaryGeneralHospital,Chengdu610083,China; 2.DepartmentofInformation,ChengduMilitaryGeneralHospital,Chengdu610083,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the curative effects of double filtration plasmapheresis (DFPP) with intravenous immunoglobulin (IVIG) in the severe Guillain-Barre Syndrome(GBS). Methods45 cases of severe GBS patients, on the basis of different methods of treatment, were divided into DEPP group(n=22) and IVIG group(n=23). On top of conventional treatment, DEPP group was added double filtration plasmapheresis and IVIG group was combined with intravenous immunoglobulin. Neural function improvement was observed through neurological disability scores (NDS) and Hughes scores before and after treatment. ResultsThere were statistically significant differences in both groups in terms of the NDS scores and Hughes scores after 2 weeks and 4 weeks after treatment and before treatment (P<0.05). The Hughes and NDS (cranial nerve) scores of DEPP group after 2 weeks of treatment were lower than those of IVIG group, the differences were statistically significant (P<0.05). The Hughes and four groups of NDS scores of DEPP group after 4 weeks of treatment were lower than those of IVIG group, the differences were statistically significant (P<0.05). ConclusionDFPP and IVIG are both effective way of treatment of severe GBS and can both reduce neurological disability and improve quality of life while DFPP is more effective in terms of the speed of neural repair especially in the repair of cranial nerves.

【Key words】DEPP;IVIG; Severe Guillain-Barre Syndrome

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.016

*基金項(xiàng)目：成都軍區(qū)總醫(yī)院重點(diǎn)研究項(xiàng)目(No:2013YG-A006)

通信作者：△王慶松， E-mail：wqs832001@sina.com

【中圖分類號(hào)】R744.5

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2006.004.html

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