乙肝病毒對慢性乙肝患者代謝參數的關聯性分析*

胡芯華，張　霞，劉大鳳，張碧英，李　靜，王　永，包　蕾，欣　怡，蘭麗娟，劉亞玲

成都市公共衛生臨床醫療中心(成都　610061)

乙肝病毒對慢性乙肝患者代謝參數的關聯性分析*

胡芯華，張霞，劉大鳳△，張碧英，李靜，王永，包蕾，欣怡，蘭麗娟，劉亞玲

成都市公共衛生臨床醫療中心(成都610061)

【摘要】目的探討慢性乙型肝炎(CHB)患者病毒相關因素對代謝參數的影響。方法分析110例CHB患者不同乙肝病毒(HBV)攜帶年限組、不同HBV DNA病毒載量組各項代謝參數的差異。結果1)胰島素抵抗指數(HOMA-IR)及空腹血糖(FPG)隨著HBV攜帶年限延長而升高，差異有統計學意義(P<0.05)；2)與其他HBV DNA水平組比較，HBV DNA≥108 uIU/mL組總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)水平更高，HBV DNA在103～105組肝脂肪化比例更高，差異有統計學意義(P<0.05)。結論CHB患者HBV攜帶年限、病毒載量均對代謝參數有影響：HBV攜帶年限越長越易導致胰島素抵抗及糖代謝異常；病毒載量高易導致脂代謝異常及肝脂肪化。

【關鍵詞】慢性乙肝；病毒因素；代謝參數；影響；分析

慢性乙型肝炎(CHB)患者常見糖脂代謝異常、脂肪肝等并發癥[1-3]。研究發現，乙肝病毒(HBV)感染可導致胰島素抵抗[1,4]，HBV X蛋白可誘導轉基因鼠脂肪合成相關基因的表達和炎癥[5]，從而導致糖脂代謝的異常。那么，哪些病毒因素會對代謝參數產生影響，影響程度如何，目前尚不清楚。為此，本研究擬分析入組課題“慢性乙型肝炎患者胰島素抵抗與肝臟炎癥及纖維化關系研究”的110例患者影響代謝異常的病毒因素，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2012年1月1日至2013年6月30日在成都市公共衛生臨床醫療中心傳染門診就診的CHB患者110例。CHB、高血壓病、血脂異常、糖代謝異常及糖尿病診斷標準參見文獻[6-10]。納入標準：1)門診CHB或乙肝后肝硬化患者；2)同意行無創肝臟超聲彈性測定者。排除標準：1)肝癌患者；2)合并其他肝炎病毒感染者；3)伴有腹水者；4)失代償期肝硬化者；5)近6個月有以下情況之一者：①肝功能丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥5正常值上限(ULN)；②天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)≥5ULN；③總膽紅素(TB)≥2ULN；④凝血酶原活動度(PTA)≤60%。

1.2測量及檢查方法[3]

1.2.1血壓的測量采用水銀柱式血壓計測血壓，患者測量前30 min內禁止吸煙、飲咖啡，排空膀胱，且至少安靜休息5 min。患者取坐位，裸露右上臂，肘部與心臟處于同一水平。選擇合適的袖帶(袖帶內氣囊至少包住上臂80%)緊貼縛在患者上臂，袖帶下緣在肘彎上2.5 cm，將聽診器的探頭置于肘窩肱動脈處。快速充氣，氣囊內壓力達到橈動脈搏動消失并再升高30 mm Hg(約4.0 kPa)，然后以恒定速率(2～6 mm Hg/s)緩慢放氣。放氣過程中觀察柯氏音第Ⅰ時相和第Ⅳ時相水銀柱凸面的高度，收縮壓(SBP)計數取柯氏音第Ⅰ時相，舒張壓(DBP)計數取柯氏音第Ⅳ時相。相隔2 min后重復測量，取兩次測量的平均值；若兩次測量相差>5 mm Hg， 則再相隔2 min測量第3次，取3次的平均值。

1.2.2代謝指標檢查患者過夜空腹≥12 h，并于次日上午8：00抽空腹靜脈血及75 g葡萄糖負荷后30 min、1 h和2 h血測定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)及其他各時間點血糖、胰島素、糖化血紅蛋白(HbA1c)。計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5、穩態模型胰島β細胞功能(HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)。血糖測定用葡萄糖氧化酶法，采用BIO-RAD公司半自動DiasSTAT Model 550分析儀測定，藥盒購自浙江東歐生物制品公司；胰島素測定用電化學發光免疫法測定，采用ROCHE公司全自動Elecsys 2010分析儀測定；HbA1c用高壓液相層析法測定，采用TOSOH公司全自動糖化血紅蛋白(G7)分析儀，藥盒購自美國BIO-RAD公司。

1.2.3其他實驗室指標檢查清晨8：00抽患者空腹靜脈血測定血脂、尿酸(UA)、血纖維化5項、肝功能、腎功能、電解質、血常規、凝血全套、心肌酶譜、免疫球蛋白、乙肝標志物和HBV DNA。血脂、UA、肝腎功、心肌酶譜及電解質采用全自動生化分析儀酶法進行測定(采用ROCHE公司全自動E170，藥盒購自美國BIO-RAD公司)。血常規采用全自動血液細胞分析儀酶法進行測定(采用XFA6100A型血液細胞分析儀，藥盒購自美國BIO-RAD公司)。凝血全套采用血凝分析儀酶法進行測定(采用PUN-2048A血凝分析儀, 藥盒購自美國BIO-RAD公司)。乙肝標志物采用化學發光分析儀化學發光法進行測定(采用Elecsys2010分析儀測定, 藥盒購自美國BIO-RAD公司)。免疫球蛋白測定采用免疫比濁法(采用WBS-100微生物比濁法測定儀，藥盒購自美國BIO-RAD公司)。血纖維化5項采用化學發光分析儀化學發光法進行測定(采用Elecsys2010分析儀測定, 藥盒購自美國BIO-RAD公司)。HbA1c用高壓液相層析法測定(采用TOSOH公司全自動糖化血紅蛋白(G7)分析儀，藥盒購自美國BIO-RAD公司)。HBV DNA采用熒光定量PCR法進行測定(采用ABI熒光定量PCR儀, 藥盒購自美國BIO-RAD公司)。

所有指標均由專人記錄，由研究人員對記錄進行檢查、核定，以確保記錄的真實、準確。

1.3統計學方法

2結果

2.1一般情況及各項指標

110例CHB患者中，男90例，女20例；年齡19～76(43.86±14.38)歲；HBV攜帶平均年限6.50年，其中攜帶年限<5年者47例，5～10年者31例，>10年者32例；CHB平均病程4.37年；HBeAg陽性40例，HBeAg陰性70例；HBV DNA<103uIU/mL者51例，103～105uIU/mL者24例，105～108uIU/mL者24例，≥108uIU/mL者11例。

2.2HBV因素組間代謝參數的差異

2.2.1不同HBV攜帶年限組間代謝參數的差異HBV攜帶年限≥10年者HOMA-IR及空腹血糖較高，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；其他代謝指標組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1　不同HBV攜帶年限組間代謝參數的差異±s)

注:▲表示原始數據不服從正態分布,經LN轉換后再進行統計分析,LN結果進行en(EXP)轉換。TG為甘油三酯，HDL-c為高密度脂蛋白膽固醇

2.2.2不同HBV DNA水平組間代謝參數的差異HBV DNA≥108uIU/mL者有更高的TC及LDL-c，HBV DNA在103uIU/mL者則有更高比例的肝脂肪化，差異有統計學意義(P<0.05)；其他代謝指標組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2　不同HBV DNA水平組間代謝參數的差異

注:▲表示原始數據不服從正態分布，經LN轉換后再進行統計分析，LN結果進行en(EXP)轉換

2.2.3HBeAg陽性與陰性組間代謝參數的差異HBeAg陽性與陰性組年齡比較，差異有統計學意義(37.38歲vs47.57歲，t=-3.789，P<0.001)；其他代謝指標組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

本研究顯示，HBV攜帶年限≥10年者HOMA-IR和FPG更高，提示隨著HBV攜帶年限≥10年，胰島素抵抗程度更高，更易導致糖代謝的異常。但目前國內外尚無HBV攜帶年限影響胰島素抵抗的相關文獻報道。本研究還顯示，HBV DNA≥108uIU/mL者TC及LDL-c更高；HBV DNA在103～105uIU/mL者肝脂肪化比例更高，表明HBV載量越高，越容易導致脂代謝異常和肝臟脂肪化，與國內報道[11-12]類似。張鵬飛等[11]報道，CHB合并脂肪變患者UA、LDL-c和TG均顯著高于單純CHB患者；體質量指數(BMI)和LDL-c水平升高是男性CHB患者合并肝脂肪變的危險因素。顏華東等[12]認為，CHB患者血脂水平受肝臟合成功能以及HBV本身因素影響。HBeAg陽性與陰性組各代謝指標組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，表明現階段HBeAg陽性與否對代謝參數無明顯影響。

而關于HBV感染影響糖脂代謝的機制，研究[1,4]發現，HBV感染通過增加腫瘤壞死因子和細胞因子抑制劑SOCS-3以抑制磷酸肌醇3激酶磷酸化及蛋白激酶磷酸化，從而阻斷葡萄糖轉運子4的磷酸化，避免細胞攝取葡萄糖，進而導致胰島素抵抗：產生過量腫瘤壞死因子磷酸化胰島素受體底物1和2，增加細胞因子抑制劑SOCS-3的生成。

胰島素抵抗使游離脂肪酸增加，從而抑制胰島素誘導的內源性葡萄糖生成，刺激蛋白激酶C相關的葡萄糖異生；果糖2,6二磷酸酶基因突變，導致果糖2,6二磷酸降低，從而引起抑制肝葡萄糖生成的能力減弱(糖異生增加)、破壞葡萄糖流、降低胰島素誘導的蛋白激酶磷酸化[13]，最終升高血清葡萄糖。

綜上所述，CHB患者HBV攜帶年限、病毒載量均對代謝參數有影響，HBV攜帶年限越長越易導致胰島素抵抗及糖代謝異常；病毒載量高易導致脂代謝異常及肝脂肪化。

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Analysis Virus Influencing Metabolism Parameter in Chronic Hepatitis B

HuXinhua,ZhangXia,LiuDafeng△,ZhangBiying,LiJing,WangYong,BaoLei,XinYi,LanLijuan,LiuYaling.

ThePublicandHealthClinicCentreofChengdu,Chengdu610061,China

【Abstract】ObjectiveTo analyze virus influencing metabolism parameter in chronic hepatitis B(CHB). MethodsUsing the prospective cross-section research. To analyze the difference of each metabolism parameter in different hepatitis B virus carry duration group, different HBV DNA virus load group in 110 cases with CHB. Results1)Compared with hepatitis B virus carry duration shorter than 5 year group and 5～10 year group, longer 10 year group was older,with higher HOMA-IR and fasting blood glucose. There was statistic significant difference (P<0.05).2) Compared with HBV DNA virus load lower than 103, from 103 to 105, from 105 to 108 three groups, higher than 108 group had higher TC and LDL-c. Compares with other three groups, HBV DNA virus load from 103 to 105 group had higher proportion fatty liver. There was statistic significant difference (P<0.05).ConclusionThe chronic hepatitis B patient hepatitis B virus carry duration, viral load can influent to metabolism parameter. The hepatitis B virus carry duration is longer, insulin resistance and glucose metabolism abnormal is commoner. The viral load is higher, the lipid metabolism abnormal and fatty liver is commoner.

【Key words】Chronic hepatitis B; Virus correlation factors; Metabolism parameter; Influence; Analysis

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.007

*基金項目：四川省衛生廳科研課題(No: 070385)

通信作者：△劉大鳳，E-mail：ldf312@126.com

【中圖分類號】R512.6+2

【文獻標志碼】A

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20150827.1022.014.html

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