生存資料優(yōu)效性設(shè)計(jì)的國際多中心臨床試驗(yàn)在目標(biāo)區(qū)的決策依據(jù)探討*

第四軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（710032）戚洋洋 王 陵 虞成凱 李嬋娟 李 晨 蔣志偉 夏結(jié)來

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生存資料優(yōu)效性設(shè)計(jì)的國際多中心臨床試驗(yàn)在目標(biāo)區(qū)的決策依據(jù)探討*

第四軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（710032）
戚洋洋 王 陵 虞成凱 李嬋娟 李 晨 蔣志偉 夏結(jié)來△

【提 要】 目的 通過構(gòu)建生存資料優(yōu)效性設(shè)計(jì)包含目標(biāo)區(qū)的國際多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)模型，探討國際多中心臨床試驗(yàn)下目標(biāo)區(qū)生存資料合適的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。方法 采用蒙特卡羅模擬方法，利用Log-rank非參數(shù)檢驗(yàn)方法在總的優(yōu)效的前提下做目標(biāo)區(qū)優(yōu)效性檢驗(yàn)，根據(jù)模擬產(chǎn)生的條件Ⅰ型錯(cuò)誤率（CFPR）和條件檢驗(yàn)效能（CP），探討適宜的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，并在此標(biāo)準(zhǔn)上計(jì)算所需終點(diǎn)事件數(shù)。結(jié)果 目標(biāo)區(qū)的CFPR和CP均隨著檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′、樣本比例K的增加而增加，當(dāng)α′≤0.5時(shí)能夠保證CFPR控制在0.5以內(nèi)；當(dāng)K≥30%時(shí)，在f≥0.9的前提下，設(shè)置α′=0.3可保證目標(biāo)區(qū)CP能夠在72.1%以上；在f≥0.8的前提下，設(shè)置α′≥0.4時(shí)，可保證目標(biāo)區(qū)CP能夠在72.3%以上。結(jié)論 建議MRCT在方案設(shè)計(jì)時(shí)目標(biāo)區(qū)的樣本比例K≥30%，試驗(yàn)數(shù)據(jù)在目標(biāo)區(qū)的檢驗(yàn)水平不應(yīng)超過0.5。該標(biāo)準(zhǔn)適用于目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效相當(dāng)或略低于MRCT的療效（0.8≤f≤1）的情形，若估計(jì)目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效與MRCT的療效相等（f =1），檢驗(yàn)水平可適當(dāng)降低，但不建議低于0.3。

【關(guān)鍵詞】條件Ⅰ型錯(cuò)誤率 條件檢驗(yàn)效能 國際多中心臨床試驗(yàn) 生存資料 Monte Carlo模擬

藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)常面臨這樣一個(gè)國際化的問題：一個(gè)新藥在原地域經(jīng)臨床試驗(yàn)確證有效和安全后上市，若想在一個(gè)新地域得到審批上市，考慮到不同地域之間的人群具有種族敏感性［1］，其對于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的反應(yīng)會(huì)有不同，這就需要在新地域重新開展此試驗(yàn)，以評價(jià)該藥物在新地域的安全性和有效性［2］，既占用大量的研發(fā)資源同時(shí)又推遲了在新地域的審批上市時(shí)間，使新藥不能盡早的應(yīng)用于需求人群。

為了加快研究藥物上市，日本厚生勞動(dòng)省2007年發(fā)布《全球臨床試驗(yàn)的基本原則》［3］，提出日本可在同一個(gè)試驗(yàn)方案下參與全球新藥臨床研發(fā)，開展國際多中心臨床試驗(yàn)（multi-regional clinical trial，MRCT），待試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)評估通過后，與全球同步上市，但應(yīng)在MRCT中納入足夠多的本國病例以評價(jià)潛在的種族差異。該原則列舉了兩種估計(jì)日本地區(qū)樣本量的方法，Quan［4］等人討論了方法一，認(rèn)為基于生存資料的MRCT，需要納入的樣本量應(yīng)在保證80%以上檢驗(yàn)效能的前提下，確保研究藥物在目標(biāo)區(qū)降低的風(fēng)險(xiǎn)（1-HRL）達(dá)到MRCT總風(fēng)險(xiǎn)降低值（1-HR）的0.5倍以上，或者ln（HRL）達(dá)到ln（HR）的0.5倍以上。有研究者［5-6］提出使用固定和隨機(jī)效應(yīng)模型，減少M(fèi)RCT總樣本量的同時(shí)控制評估處理效應(yīng)時(shí)的Ⅰ型錯(cuò)誤。Chen［7］等人在Quan的研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討了方法一，提出當(dāng)MRCT在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α的水平顯示試驗(yàn)組優(yōu)效于對照組時(shí)，局部地區(qū)應(yīng)在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′上顯示試驗(yàn)組優(yōu)效于對照組，并利用該方法對正態(tài)分布資料做了相關(guān)研究。

本研究將在Quan的研究基礎(chǔ)上結(jié)合Chen的研究理論，進(jìn)一步探討生存資料的MRCT采用檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′作為目標(biāo)區(qū)決策依據(jù)的可行性并探索α′的合理取值。同時(shí)，我們給出一個(gè)假定的前提條件：在MRCT中證實(shí)有效的藥物，在目標(biāo)有效的可能為90%。根據(jù)此前提，對目標(biāo)區(qū)不同檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′對應(yīng)的I類錯(cuò)誤概率及檢驗(yàn)效能進(jìn)行校正。

原理與方法

假定一個(gè)雙臂優(yōu)效性設(shè)計(jì)的生存資料MRCT，包括目標(biāo)區(qū)和非目標(biāo)區(qū)，試驗(yàn)組與對照組例數(shù)比1：1，主要療效終點(diǎn)為OS（總生存期-月），在總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05時(shí)，試驗(yàn)組的療效優(yōu)于對照組。

采用Monte Carlo模擬構(gòu)建MRCT數(shù)據(jù)模型，在不同檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′的水平上，探討條件Ⅰ型錯(cuò)誤（conditional false positive rate，CFPR）和條件檢驗(yàn)效能（conditional power，CP）與目標(biāo)區(qū)樣本量占總樣本量比例的關(guān)系。本研究所有的數(shù)據(jù)均由模擬產(chǎn)生，采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)分析軟件編寫程序和統(tǒng)計(jì)分析。

1.參數(shù)設(shè)置

假定生存數(shù)據(jù)資料服從指數(shù)分布，MRCT的對照組中位生存期與試驗(yàn)組中位生存期之比即為風(fēng)險(xiǎn)比HR［8］。

參考Huang［9］等人研究的參數(shù)設(shè)置，令MRCT、目標(biāo)區(qū)和非目標(biāo)區(qū)的試驗(yàn)組與對照組中位生存期分別為Mt和Mr、MtL和MrL、MtNL和MrNL，MRCT、目標(biāo)區(qū)和非目標(biāo)區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)比分別為HR、HRL、HRNL，目標(biāo)區(qū)降低的風(fēng)險(xiǎn)與MRCT總風(fēng)險(xiǎn)降低值之比為f =（1-HRL）/（1-HR），假定HR =HRNL=0.75，Mr=MrL=MrNL=4.5，Mt=MtNL，總研究時(shí)間T為18個(gè)月，脫落率為0.15。

采用PASS11.0軟件在α=0.05、1-β=0.8以及15%脫落率的條件下計(jì)算MRCT總樣本量N =468。設(shè)目標(biāo)區(qū)樣本量占總樣本量的比例K分別為10%，30%，50%，調(diào)整后的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′分別設(shè)為0.1，0.2，…，0.9。模擬研究包括以下兩個(gè)部分：①當(dāng)HRL=1時(shí)，計(jì)算并比較目標(biāo)區(qū)的CFPR；②當(dāng)0.75≤HRL＜1時(shí)，計(jì)算并比較目標(biāo)區(qū)CP，其中設(shè)定HRL為0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875，對應(yīng)f為1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5。

2.模擬步驟

（1）根據(jù)預(yù)先設(shè)定的參數(shù)，調(diào)用SAS指數(shù)分布隨機(jī)函數(shù)RANEXP（seed）分別生成4個(gè)包含隨機(jī)數(shù)Xi（試驗(yàn)組和對照組）的數(shù)據(jù)集（i =1，2，3，4），分別代表目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組、對照組和非目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組、對照組的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；15%的脫落人群調(diào)用SAS離散分布隨機(jī)函數(shù)RANBL（seed，prob）均勻分布在4個(gè)數(shù)據(jù)集中。（模擬產(chǎn)生的生存時(shí)間以總研究時(shí)間18個(gè)月截尾）

（2）將4個(gè)數(shù)據(jù)集全部合并作為MRCT的模擬數(shù)據(jù)，進(jìn)行兩樣本中位生存期比較的Log-rank檢驗(yàn)，P ≤0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（3）在步驟（2）的Log-rank檢驗(yàn)顯示P≤0.05且的前提下，將目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組與對照組數(shù)據(jù)集合并作為目標(biāo)區(qū)的模擬數(shù)據(jù)，進(jìn)行兩樣本中位生存期比較的Log-rank檢驗(yàn)，PL≤α′認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（4）重復(fù)步驟（1）～（3），循環(huán)10000次，計(jì)算PL≤α′且的例數(shù)nL占P≤0.05且的例數(shù)n的百分比。

模擬結(jié)果

模擬研究：整體來看，假定HRNL=0.75，HRL=1，MtL=Mr時(shí)，目標(biāo)區(qū)的CFPR隨著目標(biāo)區(qū)樣本比例K和檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′的增加而增加（圖1）。當(dāng)目標(biāo)區(qū)樣本比例達(dá)到MRCT樣本量1/2，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′=0.5時(shí)，CFPR為55%，應(yīng)控制目標(biāo)區(qū)樣本比例不超過MRCT樣本量1/2，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′不高于0.5。

圖1　目標(biāo)區(qū)樣本比例K、檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′與CFPR（%）的變化關(guān)系

模擬研究：（圖2）目標(biāo)區(qū)的CP隨著樣本比例K和檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′的增加而增加；當(dāng)K≥30%且α′較大時(shí)CP的增幅逐漸平緩；當(dāng)K固定時(shí)，目標(biāo)區(qū)的CP隨f增大而增大；當(dāng)K≥30%且當(dāng)α′=0.4、f≥0.9（或者α′=0.5、f≥0.8）時(shí)可以確保足夠的CP（≥80%）。

目標(biāo)區(qū)樣本量和終點(diǎn)事件數(shù)的確定

根據(jù)第二部分模擬結(jié)果得：在HR =0.75，當(dāng)K≥30%且f＞0.8時(shí)，α′取值在0.4～0.5的情況下，可以確保足夠的CP（≥0.721）和可行性的CFPR（＜0.5）（或當(dāng)K≥30%且f＞0.9時(shí)，α′取值在0.3～0.5的情況下，可以確保足夠的CP（≥0.723）和可行性的CFPR（＜0.5））。

圖2　目標(biāo)區(qū)樣本比例K、檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′、權(quán)重f與CP（%）的變化關(guān)系

表1　目標(biāo)區(qū)樣本量（NL）、占總樣本量比例NL/ N和終點(diǎn)事件數(shù)（NE）

討 論

探討了國際多中心臨床試驗(yàn)在目標(biāo)區(qū)應(yīng)該以怎樣的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行開展及審批。由于目標(biāo)區(qū)樣本量不足，所以在傳統(tǒng)I類錯(cuò)誤概率（如0.025）下，不足以獲得預(yù)期的檢驗(yàn)效能，因此需要將目標(biāo)區(qū)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′適當(dāng)?shù)胤糯螅垣@得可接受的目標(biāo)區(qū)的條件檢驗(yàn)效能CP和條件Ⅰ型錯(cuò)誤CFPR。

本研究在總體有效（α=0.05且試驗(yàn)組中位生存時(shí)間大于對照組中位生存時(shí)間）的前提下，再進(jìn)行目標(biāo)區(qū)的試驗(yàn)。在目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)組中位生存時(shí)間大于對照組的同時(shí)，比較目標(biāo)區(qū)α′設(shè)置不同水平時(shí)對應(yīng)的CFPR、CP，探討具有可行性的α′并計(jì)算目標(biāo)區(qū)樣本量及終點(diǎn)事件發(fā)生數(shù)。由模擬研究我們得出，當(dāng)α′≤0.5時(shí)能夠保證CFPR′控制在0.5以內(nèi)；當(dāng)K≥30%時(shí)，在f≥0.9的前提下，設(shè)置α′=0.3，目標(biāo)區(qū)CP能夠保證在72.1%以上；設(shè)置α′≥0.4時(shí)，在f≥0.8的前提下，目標(biāo)區(qū)CP能夠保證在72.3%以上。根據(jù)“在MRCT中證實(shí)有效的藥物，在目標(biāo)區(qū)有效的可能為90%”的假設(shè)條件以及研究所得可行性參數(shù)，可得校正后的CP在64%以上，校正后的CFPR控制在0.05以下。

綜上所述，建議MRCT在方案設(shè)計(jì)時(shí)目標(biāo)區(qū)的樣本比例不應(yīng)低于30%，試驗(yàn)數(shù)據(jù)在目標(biāo)區(qū)的檢驗(yàn)水平不能超過0.5。該標(biāo)準(zhǔn)適用于目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效相等或略低于MRCT的療效（0.8≤f≤1）的情形，若估計(jì)目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效與MRCT的療效相等（f =1），檢驗(yàn)水平可適當(dāng)降低，但不建議低于0.3；若估計(jì)目標(biāo)區(qū)試驗(yàn)藥物療效遠(yuǎn)低于MRCT試驗(yàn)藥物療效（f＜0.8），需增大目標(biāo)區(qū)的樣本比例（K＞0.5）。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

The Discussion in the Decision-making about the Multi-Regional Clinical Trial of Superiorty Design of Survival Data in the Target Region

Qi Yangyang，Wang Ling，Yu Chengkai，et al.（Department of Health Statistics，The Fourth Military Medical University （710032），Xi' an）

【Abstract】Objective A study of superiority design was conducted to explore the statistical decision rules for survival datasets in the target region of Multi-regional Clinical Trial（MRCT）.Methods Double survival datasets were generated by Monte Carlo simulation，the superiority in target region was tested by log-rank method under the established superiority in MRCT to evaluate adjusted statistical significant level α′and estimate the cases of endpoint events according to the conditional false positive rate（CFPR）and conditional power（CP）.Results The CFPR and CP increase as both of the sample size ratio in the target region and the value of α′increase.When α′≤0.5，the CFPR can be controlled under 50%.When K≥30%and f≥0.9，α′=0.3，then CP≥72.1%.When K≥30%and f≥0.8，α′=0.4，then CP≥72.3%.Conclusion In the situation of similar or small inferior treatment effects between target region with MRCT（0.8≤f≤1），sample size of MRCT should be larger than 30%and α′should be lower than 0.5 simultaneously.While assumed same treatment effect of target region with MRCT，α′can be lower appropriately but should not be below 0.3.

【Key words】Conditional false positive rate；Conditional power；Multi-regional clinical trial；Survival data；Monte Carlo simulation

*基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助（項(xiàng)目編號(hào)：81273176，81302509）；陜西省自然科學(xué)基金資助（項(xiàng)目編號(hào)：2015JM8440）

通信作者：△夏結(jié)來，E-mail：jielaixia@ yahoo.com