腎素抑制劑對非酒精性脂肪肝干預機制的研究*1

范明娟，黃　宇

(廣州市第一人民醫院消化內科，廣東廣州 510000)

·論著·

腎素抑制劑對非酒精性脂肪肝干預機制的研究*1

范明娟，黃宇

(廣州市第一人民醫院消化內科，廣東廣州 510000)

摘要:目的探討腎素與非酒精性脂肪肝的關系及腎素抑制劑對非酒精性脂肪肝的干預作用。方法選取2011年5月至2013年5月67例在該院確診的非酒精性脂肪肝患者為觀察組，并以同時期體檢中心65例健康體檢者為對照組，比較兩組相關生化指標的差異。對觀察組患者給予腎素抑制劑治療，觀察治療后其療效情況。結果干預前，兩組的血漿腎素活性(PRA)、血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)、血管緊張素Ⅰ(ANGⅠ)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、谷氨酰基轉移酶(GGT)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清載脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖(FBG)和代謝綜合征(MS)檢出率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，其中PRA、MS病史為非酒精性脂肪肝的獨立危險因素(P<0.05)；采用腎素抑制劑前后，觀察組在ALT、AST、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG指標上，前后差異均有統計學意義(P<0.05)。結論腎素能降低非酒精性脂肪肝患者相關生化指標，對此類患者的治療有一定的促進作用。

關鍵詞:腎素；非酒精性脂肪肝；腎素抑制劑

非酒精性脂肪肝是指除酒精、病毒和細菌等肝損傷因素外，以彌散性肝細胞大泡性脂肪變性和脂肪貯藏為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。雖然在病理機制上目前不明確，但考慮與胰島素抵抗(IR)、氧化應激、脂質代謝紊亂和相關細胞因子等均有密切關系。近些年研究發現，腎素-血管緊張素(RAS)參與了血液循環，且和組織細胞炎癥和纖維化有關，而腎素作為RAS唯一限速酶，對肝組織的氧化應激、炎癥、增生等發揮重要作用[1-2]。本研究通過觀察腎素和腎素抑制劑對非酒精性脂肪肝的影響，以期為該疾病的后期治療及研究提供科學的依據。

1資料與方法

1.1一般資料非酒精性脂肪肝診斷標準按中華醫學會肝病學會脂肪肝和酒精性肝病學組的非酒精性脂肪肝診療指南(2010年修訂版)進行[3]，即無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性小于140 g/周，女性小于70 g/周，排除病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病等；有代謝綜合征(MS)而出現不明原因丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高在6個月以上；肝臟影像學符合彌散性脂肪變。按上述標準選取2011年5月到2013年5月本院確診的67例非酒精性脂肪肝患者為觀察組，選取同時期來本院體檢中心體檢的健康體檢者65例為對照組。其中觀察組男42例，女35例，年齡最小30歲，最大67歲，平均(43.9±3.3)歲；對照組男41例，女34例；年齡最小31歲，最大65歲，平均(43.8±3.1)歲。經統計分析，兩組在年齡和性別上比較差異均無統計學差異性(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有研究對象均空腹8 h后抽取靜脈血6 mL，其中3 mL置于真空管(山東奧塞特醫療器械有限公司生產)中分離血清，進行生化指標檢測，另外3 mL置于含肝素鈉采血試管中，分離血漿。采取增強化學發光法測定血漿腎素活性(PRA)、醛固酮(ALD)、血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)、血管緊張素Ⅰ(ANGⅠ)、血管緊張素轉換酶(ACE)等，均按照試劑盒嚴格執行，另外采用速率酶法測定ALT、AST和谷氨酰基轉移酶(GGT)，采用膽固醇氧化法測定總膽固醇(TC)，采用磷酸甘油氧化酶法測定三酰甘油(TG)，采用礬酸氧化酶法測定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和血清載脂蛋白B(ApoB)，糖代謝指標包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)等。以上檢測方法均嚴格按照試劑盒方法進行。觀察組采用腎素抑制劑阿利吉侖片(山東華信制藥有限公司 ，國藥準字H20055928，生產批號20130412)治療，劑量為3粒/次，每日2次，連續2周為1個療程，共治療3個療程后，觀察治療前后上述檢測指標變化情況。

1.3統計學處理采用SPSS16.0統計軟件分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，對相關檢測指標進行賦值，并采用非條件Logistic回歸法進行多因素分析。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2結果

2.1干預前兩組相關指標比較對兩組干預前相關指標進行比較，兩組在PRA、ANGⅡ、ANGⅠ、ALT、GGT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoB、FBG上比較，差異有統計學意義(P<0.05)，而在ALD、ACE、AST、2 h PBG、HbAlc上比較差異無統計學意義(P>0.05)；另觀察組MS檢出率(29/67，43.28%)高于對照組(14/65，21.54%)，且差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　　干預前兩組相關指標比較±s)

2.2非酒精性脂肪肝多因素分析對表1兩組患者比較差異有統計學意義的指標及是否有MS病史進行非條件Logistic回歸分析，結果顯示PRA、MS病史是非酒精性脂肪肝的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2　　非酒精性脂肪肝非條件多因素Logistic回歸分析

續表2　　非酒精性脂肪肝非條件多因素Logistic回歸分析

2.3觀察組干預前后相關生化指標比較觀察組干預前后在ALT、AST、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、PRA、ANGⅡ、ANGⅠ比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3　　觀察組干預前后相關指標比較±s)

3討論

非酒精性脂肪肝受多種因素影響，如遺傳因素、生活方式、社會環境、心理情緒等，這些因素均會造成肝臟脂質代謝紊亂，最終導致肝細胞發生脂肪性病變。目前研究證實RAS能增加交感神經系統活性，促進細胞氧化應激、炎性反應，同時會引起IR和肝臟細胞脂質過氧化，從而促使肝細胞脂肪變性、炎癥和纖維化[4]。RAS系統是由腎素、血管緊張素原和血管緊張素組成，在循環中生成ANGⅠ，在ACE作用下形成ANGⅡ，而ANGⅡ有廣泛的生物學活性，可作用于全身多個組織和器官。RAS貫穿非酒精性脂肪肝發生發展的全過程，且RAS激活可能是通過上調ATR1而影響肝臟脂肪酸代謝，這說明PRA升高激活了RAS，故PRA是非酒精性脂肪肝發病和進展關鍵因素之一[5-6]。本研究結果顯示，觀察組與對照組在ANGⅠ、ANGⅡ、ALT、GGT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG上比較差異具有統計學意義(P<0.05)；非條件Logistic回歸顯示PRA和MS病史為非酒精性脂肪肝的獨立危險因素(P<0.05)。

腎素抑制劑對非酒精性脂肪肝有明顯改善作用，其作用機制主要是改善IR、降血脂和護肝作用，如二甲雙胍、他汀類等藥物治療效果均不佳，隨著類似研究的不斷進展，腎素抑制劑在非酒精性脂肪肝中越來越受到重視。有研究結果證實，RAS能通過阻斷血壓、防治糖代謝紊亂和動脈硬化，來改善IR和糾正脂質代謝紊亂，從而達到預防并控制非酒精性脂肪肝的目的[7]。阿利吉侖片是一種直接腎素抑制劑，能從源頭上阻斷腎素緊張素活性，進一步降低ANGⅡ和抑制RAS活性[8]。ANGⅡ能通過影響胰島素信號通路，促進炎性反應、組織血流和交感神經系統活性引起IR，阻斷ANGⅡ

生成和作用的同時能不同程度的減輕IR，從而降低脂肪肝的發病和進展風險[9]。另外，腎素抑制劑能改善脂質紊亂，結果顯示，干預后TG、LDL-C等明顯下降，可能是該藥物能抑制RAS活性并下調ANGⅠ，從而改善肝臟脂質代謝紊亂；另外其能改善氧化應激，能反映體內脂質過氧化程度，反映損傷程度，其高低則能反映細胞受自由基損傷的嚴重程度[10]。總之，腎素抑制劑能通過抑制RAS活性，減少ANGⅡ水平從而改善IR和氧化應激，抑制肝細胞中脂質代謝紊亂，減輕非酒精性脂肪肝形成和發展。

參考文獻

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Intervention mechanisms of renin inhibitors for nonalcoholic fatty liver*

FanMingjuan,HuangYu

(DepartmentofGastroenterology,theFirstPeople′sHospitalofGuangzhou,Guangzhou,Guangdong510000,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between renin and non-alcoholic fatty liver,and observe effect of intervention mechanisms for non-alcoholic fatty liver by renin inhibitors.MethodsTotally 67 non-alcoholic fatty liver patients diagnosed in the hospital from May 2011 to May 2013 were selected and arranged as the observation group,65 healthy people were selected as control group from Center of Health Examination at the same time.The difference in the related biochemical indexes between the two groups were compared.ResultsThere were significant differences in PRA,ANGⅡ,ANGⅠ,ALT,GGT,TG,TC,HDL-C,LDL-C,ApoB,FBG and positive rate of MS between the two groups befor intervention(P<0.05),and PRA and history of MS were independent risk factors of non-alcoholic fatty liver(P<0.05).After using the renin inhibitors,the differences of ALT,AST,TG,TC,HDL-C,LDL-C,FBG were stastistically significant when compared with before(P<0.05).ConclusionRenin can reduce non-alcoholic fatty liver patients′ biochemical indexes,and play an important role in treatment of such dieseases.

Key words:renin;non-alcoholic fatty liver;renin inhibitors

*基金項目：廣州市科技和信息化局科普專項項目(2014KP000086)。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.10.007

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)10-1320-03

(收稿日期：2015-11-11)

作者簡介：羅麟潔，男，主治醫師，主要從事肺癌的基礎與臨床方面的研究。 盛紅玲，女，醫師，主要從事小兒臨床免疫與腎病研究。△通訊作者，E-mail：sammay12@163.com。 范明娟，女，主治醫生，主要從事消化內科方向的研究。