Bmi-1蛋白在結直腸癌組織中表達的Meta分析*

陳志新金卉黃杰安

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Bmi-1蛋白在結直腸癌組織中表達的Meta分析*

陳志新①金卉①黃杰安①

【摘要】目的：探討Bmi-1蛋白的表達與結直腸癌的關系。方法：按照納入與排除標準選擇獨立病例對照研究，計算機檢索Cochrane、PubMed、CNKI、萬方等數據庫，輔以手工檢索，收集2004年至今的相關文獻，所有數據統計應用Rev-Man 5.2分析軟件進行Meta分析。結果：共檢索116篇文獻，最終納入文獻8篇，累計結直腸癌667例，對照組635例。Meta分析結果示Bmi-1在結直腸癌組中的表達水平高于對照組（P＜0.000 01）；Bmi-1表達與結直腸癌分化程度、淋巴結轉移、TNM分期、Dukes分期、遠處轉移均有關，相關性有統計學意義（P＜0.01），但與患者年齡、性別、浸潤深度、腫瘤大小相關性均無統計學意義（P＞0.05）。結論：Bmi-1蛋白的表達水平可能成為結直腸癌早期診斷、預后判斷及療效觀察的新指標。

【關鍵詞】Bmi-1； 結直腸癌； Meta分析

①廣西醫科大學第一附屬醫院 廣西 南寧 530021

First-author’s address：The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

Bmi-1基因是在轉基因鼠的淋巴瘤細胞傳代中首次被提出的一種轉錄抑制因子、原癌基因［1］，為多梳基因家族的成員之一，亦稱為B細胞特異性莫洛尼白血病毒插入位點1（B-cell specific moloney leukemia virusinserti on site 1）。研究證實，正常情況下，在多種成體干細胞中都可表達Bmi-1基因，且其主要作用是維持正常神經、造血、胃腸及乳腺干細胞的自我更新［2］，個體發育得益于其適量表達。而目前認為，腫瘤的發生、發展、侵襲、預后等結局與Bmi-1基因在腫瘤細胞中的高度表達水平具有一定的相關性。近年來，國內外學者針對于Bmi-1基因在結直腸癌中的表達情況及其能否在結直腸癌早期診斷、療效評判及預后評估中發揮作用等問題，已成為新的研究熱點。受限于研究對象、方法及實驗條件不盡相同等客觀因素的影響，該方向的研究結果不能完全一致，而且質量總是互有出入、參差不齊。因此，本研究對國內外多個通過免疫組織化學法來檢測結直腸癌組織中Bmi-1表達情況的文獻進行Meta分析，從而為探究Bmi-1蛋白與結直腸癌的關系，進行一個較為系統的評價與分析，為結直腸癌的發生、發展研究及臨床診療提供一個參考方向。

1　資料與方法

1.1文獻檢索 分別以“Bmi-1 and colorectal carcinoma、Bmi-1 and CRC、Bmi-1與結直腸癌”等為中英文檢索詞，檢索Cochrane、Library、PubMed、SCI、CNKI、萬方數據、中國生物醫學文獻數據庫等數據庫中建庫年至今的相關文獻；輔以手工檢索。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 （1）已經發表的與Bmi-1與結直腸癌及其臨床病理關系相關、包含真實數據病例對照研究的中英文文獻。（2）以未經治療而且病理確診的結直腸癌患者為研究對象；以癌旁或良性組織為對照組。（3）以免疫組化法為主要的基因檢測方法。（4）統計學方法恰當合理，數據真實，結果正確，如果存在相同人群、數據的文獻，取樣本量最大者。

1.2.2排除標準 （1）非免疫組化法且陽性判斷標準不統一的研究。（2）重復發表或者質量評分較差的文獻。（3）綜述、評論、會議摘要及病例等。（4）非人類相關的研究。（5）數據記錄不詳實的。（6）無對照組的研究。

1.3質量評價 利用Lichtenstein的病例對照研究評價系統評價文獻質量：（1）研究對象納入標準及其基本構成特征是否明確；（2）實驗設計是否科學；（3）處理因素及其方法是否準確；（4）統計方法是否恰當；（5）是否就本研究存在的偏倚進行了討論。以上5項每滿足1項為1分，按總分I＞3分者，質量可靠［3］。

1.4統計學處理 采用RevMan 5.2統計軟件對所得數據進行Meta分析。計算OR及95%CI作為效應量表示結果。對各研究進行異質性檢驗（以P=0.01為檢驗水平）。據各研究異質性情況，采用固定效應模型或隨機效應模型進行分析。剔除小樣本研究做敏感性分析后重新估計合并效應量。

2　結果

2.1檢索結果及質量評價 本研究檢索文獻的結果為116篇，據納入與排除標準，共納入8篇文獻［4-11］進行Meta分析，累積667例結直腸癌病例，對照組635例。質量評價結果顯示8個研究的診斷標準明確、結直腸癌組樣本量充足、結果數據明確，均I≥3分，可認為納入文獻的質量可靠。

2.2納入研究的基本特征和質量評價 在所納入的8個研究中共667個病例。其中所有研究均報告了Bmi-1在結直腸癌組織和癌旁或良性組織中的表達情況；有7個研究報告了Bmi-1在淋巴結轉移結直腸癌中的表達情況；共6個研究進行了Bmi-1在不同浸潤深度的結直腸癌中表達情況的報告；7個研究報告了Bmi-1在不同分化程度結直腸癌中的表達；4個研究報告了Bmi-1在不同腫瘤大小結直腸癌中的表達情況；5個研究報告了Bmi-1在不同TNM分型結直腸癌中的表達情況；共3個研究報告了Bmi-1在不同遠處轉移結直腸癌中的表達情況；另有3個研究涉及了Bmi-1在不同Dukes分期結直腸癌中的表達情況。各研究的基本特征、基線情況及文獻的質量評價見表1。

表1　Bmi-1蛋白在結直腸癌組織中的表達的Meta分析所納入研究的基本特征

2.3Meta分析結果

2.3.1結直腸癌組與對照組的Bmi-1表達結果 因所納入的各研究間存在統計學異質性（P＜0.000 01），所以可使用隨機效應模型對報告了結直腸癌與癌旁或正常結直腸組織Bmi-1表達情況的所有研究進行Meta分析。結果顯示Bmi-1在結直腸癌組織中的表達比對照組高［OR=6.03，95%CI（3.12，11.64），P＜0.000 01］，見圖1。

圖1　Bmi-1在結直腸癌組和對照組表達的Meta分析結果

2.3.2Bmi-1在結直腸癌有無淋巴結轉移中的表達情況 因各研究間無統計學異質性（P=0.74），故采用固定效應模型對所納入報告了Bmi-1在結直腸癌有無淋巴結轉移中的表達情況的7個研究進行Meta分析。結果顯示Bmi-1在淋巴結轉移組的結直腸癌組織中的表達較無淋巴結轉移組更高［OR=4.22，95%CI（2.84，6.29），P＜0.0001］。

2.3.3Bmi-1在結直腸癌不同Dukes分期中的表達結果 3個研究報告了Bmi-1在結直腸癌不同Dukes分期中的表達情況，各研究間無統計學異質性（P=0.50），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示Dukes分期為C/D期的結直腸癌組織中Bmi-1的表達更高［OR=3.35，95%CI（1.70，6.58），P=0.0005］。

2.3.4Bmi-1在結直腸癌不同分化程度中的表達結果 各研究間無統計學異質性（P=0.05），因此采用固定效應模型對報告了Bmi-1在結直腸癌不同分化程度中的表達情況的7個研究結果進行Meta分析。結果顯示Bmi-1在低分化組的結直腸癌組織中的表達較中高分化組的更高［OR=2.07，95%CI（1.35，3.16），P=0.0008］。

2.3.5Bmi-1在結直腸癌不同遠處轉移的表達 因各研究間無統計學異質性（P=0.74），故采用固定效應模型對3個報告了Bmi-1在有無遠處轉移的結直腸癌組織中的表達情況的研究進行Meta分析。結果顯示Bmi-1在遠處轉移的結直腸癌組織中的表達較無轉移組更高［OR=3.47，95%CI（1.10，11.00），P=0.03］。

2.3.6Bmi-1在結直腸癌不同TNM分期中的表達各研究間無統計學異質性（P=0.50），故采用固定效應模型對報告了Bmi-1在結直腸癌不同分化程度中的表達情況的5個研究進行meta分析。結果顯示Bmi-1在TNM分期為Ⅲ～Ⅳ的結直腸癌組織中的表達較Ⅰ～Ⅱ期更高［OR=4.79，95%CI（3.16，7.26），P＜0.000 01］。

2.3.7Bmi-1在不同年齡、性別、腫瘤浸潤深度、腫瘤大小的結直腸癌患者中表達 所有8個研究均完整報告了結直腸癌患者的性別信息，5個研究完整顯示了患者的年齡分層，6個研究報告了結直腸癌不同的浸潤深度，4個研究顯示了腫瘤的大小情況，各研究間無統計學異質性（P=0.50），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示不同性別、年齡、腫瘤浸潤深度、腫瘤大小的結直腸癌組織中Bmi-1的表達無明顯統計學差異（P＞0.05），見表2。

表2　Bmi-1蛋白在不同亞組結直腸癌組織中表達的Meta分析結果

3　討論

Bmi-1被認為是一種具有協同癌基因進行惡性轉化、抑制抑癌基因的功能，并最終減少細胞凋亡使細胞永生化，以維持腫瘤干細胞自我更新及腫瘤干細胞團塊大小等功能的原癌基因［12-13］。腫瘤的發生發展以及預后等相關指標與其表達水平有關。臨床上，越來越多的證據表明人類惡性腫瘤高表達Bmi-1基因，如骨肉瘤、乳腺癌、肺腺癌、口腔癌、食管癌、卵巢腫瘤、急性髓細胞性白血病、膀胱癌、髓母細胞瘤及膠質細胞瘤等以及其他血液、消化、生殖、內分泌等系統的惡性腫瘤［14-20］，顯示了腫瘤的惡性程度侵襲情況以及預后與Bmi-1基因有關。而目前針對于Bmi-1與結直腸癌相關性的系統報道，國內外均少見。因此本研究分析的目的是為明確Bmi-1基因表達與結直腸癌及其臨床表現特征間的關系。

本文中，因納入的各研究設計方案相似，病例組與對照組基線可比性強，故認為納入的文獻資料較可信度高、有代表性。Meta分析結果顯示，所納入的8篇結直腸癌病例對照研究文獻中，Bmi-1在結直腸癌組織中的表達水平顯著高于癌旁、良性疾病正常組織，且Bmi-1的表達與結直腸癌的分化程度、TNM分期、Dukes分期、淋巴結轉移、遠處轉移明顯相關，但與患者年齡及性別、腫瘤浸潤深度、腫瘤大小無明顯相關。

然而，本研究存在一定程度上的局限性。本檢索結果相對全面，以已發表的文獻為主要的納入資料，但是沒有收集未公開的研究，所以可能因為陰性結果研究的遺漏而導致發表偏倚；其次，納入研究的地域、人種較為局限，以中國國內或亞洲人種為主，缺乏大量國外相關的權威性較高的研究結果，因此較單一的人群研究可能導致其結果的外部推廣受限；最后，本文病例對照以中等質量研究為主，且研究樣本含量過小，對整體研究結果的代表性產生一定影響；各研究為病例對照研究，缺乏一定的嚴謹性；綜上，在往后同類型的研究探討時，為能較好匹配病例組與對照組，應按照所納入研究結果來詳細表述其基線特征；在討論中應指出研究中存在的設計缺陷等可造成的偏倚，嚴格參照Lichtenstein等［3］的病例對照研究評價系統進行設計嚴謹、風險偏倚較小的有效分析。

結直腸癌的發生與轉歸與原癌基因激活、抑癌基因的突變或失活、細胞凋亡機制紊亂、信號轉導通路異常等多因素互相作用相關［12-13］。惡性腫瘤的生物學行為與近年來的研究發現諸如本文所探討的Bmi-1等眾多基因存在著過度表達相關，但其發生發展機制仍需更深入研究。

綜上所述，Bmi-1在結直腸癌組織中的表達水平高于癌旁組織及正常結直腸組織，其表達水平可能影響結直腸癌的分化程度、TNM分期、Dukes分期、淋巴結轉移、遠處轉移等生物學行為的發生，因此Bmi-1蛋白可能成為結直腸癌早期診斷、預后判斷及療效觀察的新指標，但仍需更多設計嚴謹且質量較高的臨床研究來證實其能否作為結直腸癌的診斷及預后的可靠指標。

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A Meta Analysis and System Review of Bmi-1 Protein Expression in Colorectal Cancer

CHEN Zhixin，JIN Hui，HUANG Jie-an.//Medical Innovation of China，2016，13（11）：108-111

【Abstract】Objective：To study the relation between Bmi-1 protein expression and colorectal cancer.Method：Independent case-control studies were chosen from the gathered relevant literatures since 2004 by computer retrieval in database of Cochrane，PubMed，CNKI，Wanfang supplemented with manual retrieval according to the inclusion and exclusion criteria，which were conducted statistical Meta analysis by Rev-Man 5.2 analysis software.Result：Eventually 8 references was included from 116 literatures，which accumulated 667 cases of colorectal cancer and 635 cases of the control group.Meta analysis results showed the expression level of Bmi-1 in colorectal cancer group was higher than the control group，the correlation was statistic significant（P＜0.000 01）.The expression of Bmi-1 had influence on colorectal cancer with differentiation，lymph node metastasis，TNM staging，Dukes stage，distant metastasis（P＜0.01），but had no correlation with age，gender，infiltration depth and tumor size（P＞0.05）.Conclusion：The expression level of Bmi-1 protein may be a new indicator for the early diagnosis，prognostic and curative effect observation on colorectal cancer.

【Key words】Bmi-1； Colorectal cancer； Meta analysis

*基金項目：廣西壯族自治區衛生廳自籌經費科研課題（Z2012144）

通信作者：黃杰安

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.11.031

收稿日期：（2015-12-15） （本文編輯：劉蕾）