加巴噴丁聯合普拉克索治療不寧腿綜合征的臨床研究

于　雪，董道松，萬成福，劉　妍，趙　林，奚　奇，宋　濤

中國醫科大學附屬第一醫院疼痛科，沈陽 110001

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*通信作者

加巴噴丁聯合普拉克索治療不寧腿綜合征的臨床研究

于雪，董道松，萬成福，劉妍，趙林，奚奇，宋濤*

中國醫科大學附屬第一醫院疼痛科，沈陽 110001

[摘要]目的觀察加巴噴丁聯合普拉克索治療不寧腿綜合征的臨床效果，為臨床治療此類疾病提供一種可行的治療方法。方法26例診斷為RLS的患者隨機分為2組：單用普拉克索治療組(A組)和加巴噴丁聯合普拉克索治療組(B組)，每組13例。A組給予普拉克索口服，最終劑量為0.25 mg/d；B組除給予相同劑量的普拉克索外，給予加巴噴丁口服，劑量為600 mg/d。均連續用藥12周，記錄兩組患者治療前(T0)、治療后2周(T2)、6周(T6)、12周(T12)的IRLS(不寧腿嚴重程度量表)、PSQI(匹茲堡睡眠質量指數)、AIS(阿森斯失眠量表)、VAS(疼痛視覺模擬評分)，以此來評估療效并記錄兩組治療的不良反應。結果治療后各觀察時間點，兩組患者IRLS、AIS、PSQI、VAS評分較治療前均有不同程度的下降，差異有統計學意義(P<0.01)。在治療后2周，B組各項治療效果優于A組(P<0.05)。在治療后6周及12周，B組在改善IRLS、PSQI上仍然明顯優于A組(P<0.05)。A組、B組的藥物不良反應發生率分別為23.1%(3/13)和38.5%(5/13)，差異無統計學意義。A組最常見的不良反應為頭痛、惡心，B組最常見的不良反應除頭痛、惡心外，還有頭暈、口干。結論加巴噴丁聯合普拉克索治療不寧腿綜合征的臨床療效較單用普拉克索療效好，且安全性較高，耐受性較好，未見嚴重不良反應的發生。

[關鍵詞]不寧腿綜合征；加巴噴丁；普拉克索

0引言

不寧腿綜合征(Restless legs syndrome，RLS)是臨床上一種十分常見的疾病，其被歸為神經系統的感覺運動障礙性疾病。因瑞典神經病學專家Ekbom[1]于1945年系統總結了其臨床特點，所以RLS又稱Ekbom綜合征。成人RLS的患病率為3.9%～14.3%，男女比例約為1∶2，患病率隨年齡增長而增加[2]，發達國家的發病率明顯高于國內[3]。

不寧腿綜合征有非常特征性的臨床表現，可伴有疼痛[4]。RLS在夜間以及安靜休息時癥狀明顯加重，嚴重影響患者的休息和睡眠質量，導致日間精神不振，降低患者的生活質量。普拉克索治療RLS有較好的療效，但需從小劑量(0.125 mg)開始逐漸加量，臨床操作較為繁瑣。隨著劑量的增加，藥物不良反應也會增加，且長期較大劑量應用多巴胺受體激動劑容易造成療效的下降甚至失效[5-6]。雖然大劑量加巴噴丁單獨治療RLS也有較好的改善率，但會帶來頭暈的不良反應。

目前，國內聯合應用加巴噴丁和普拉克索治療RLS的有效性和安全性方面的研究較少，因此本研究將兩種藥物聯用，每種藥物都應用中或小劑量，與單用普拉克索治療RLS進行有效性和安全性方面的比較，現將結果報道如下。

1資料和方法

1.1一般資料收集我院疼痛科以及神經內科2012年6月至2014年12月收治的26例診斷為不寧腿綜合征的患者，男8例，女18例，年齡61～77歲。所有患者均符合國際不寧腿綜合征研究組(International Restless legs Syndrome Study Group，IRLSSG)制定的診斷標準[7-8]：①強烈活動下肢的欲望，以期能緩解下肢的不適感；②癥狀多在午后或者睡前出現、加重；③癥狀在休息或不活動時加重；④活動后癥狀可部分或暫時緩解。

1.2方法將研究對象簡單隨機分為單用普拉克索治療組(A組)和加巴噴丁聯合普拉克索治療組(B組)，每組13例。A組患者給予普拉克索(批準文號：H20110355，生產企業：Booehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG)0.125 mg睡前1～2 h口服，1周后改為0.25 mg，睡前1～2 h口服。B組患者除了按照A組的給藥方法給予普拉克索口服外，另外給予加巴噴丁(生產批號：H20051068，江蘇恩華藥業股份有限公司)600 mg睡前口服。

1.3療效評價兩組采用相同的評價標準。根據不寧腿嚴重程度量表(IRLS)[9-10]評價疾病嚴重程度，分輕度(0～10分)、中度(11～20分)、重度(21～30分)和極重度(31～40分)。采用匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)、阿森斯失眠量表(Athens Insomnia Scale，AIS)評價患者治療前后的睡眠質量。PSQI得分范圍為0～21分，若其評分≥8分，表示患者存在睡眠紊亂，得分越高，表示睡眠質量越差。AIS得分范圍為0～24分，若得分<4分，表示無睡眠障礙；若得分在4～6分，表示可疑失眠；如果得分在6 分以上，則表示患者存在失眠。存在疼痛的患者采用視覺模擬評分(Visual Analogue Scale/Score，VAS)對疼痛的改善提供依據。VAS評分：0分完全無痛；1～3分輕度疼痛；4～7分中度疼痛，影響睡眠時為5分以上；8～10分，劇烈疼痛。兩組分別在治療前(T0)、治療后2周(T2)、6周(T6)、12周(T12)采集相關評分并進行組內以及組間的比較。治療有效率根據患者癥狀的改善程度來確定，IRLS下降>30%為治療有效，<30%為無效，在12周時統一計算有效率。不良反應的觀察：仔細觀察并記錄用藥后有無不良反應的發生。

2結果

2.1治療前兩組一般資料比較本研究的男女患者比例為1∶2.25。兩組患者治療前性別、年齡、體重比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者一般情況比較(n=26)

2.2評分量表

2.2.1IRLSA組13例患者，中度8例，重度5例；B組13例患者，中度7例，重度6例。治療后2、6、12周，兩組IRLS均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.01)，且B組低于A組(P<0.05)，見表2。

表2　兩組治療前后IRLS變化情況比較

注：*與治療前比較，P<0.01；#與A組比較，P<0.05

2.2.2PSQI治療后，兩組PSQI均明顯下降(P<0.01)，且B組低于A組(P<0.05)，見表3。

2.2.3AIS治療后2、6、12周，兩組AIS均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.01)。治療后2、12周，B組AIS低于A組(P<0.05)。見表4。

2.2.4VASA組患者中有5例存在疼痛，VAS為4.8±0.84，B組患者中有7例存在疼痛，VAS為5.0±1.41。在治療后2、6、12周，兩組VAS均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.01)。治療2周時B組VAS低于A組，而治療6、12周時，兩組VAS評分比較差異無統計學意義。見表5。

表3　兩組治療前后PSQI變化情況比較

注：*與治療前比較，P<0.01；#與A組比較，P<0.05

表4　兩組治療前后AIS變化情況比較

注：*與治療前比較，P<0.01；#與A組比較，P<0.05

表5　兩組治療前后VAS變化情況比較(n=12)

注：*與治療前相比，P<0.01；#與A組相比，P<0.05

2.3療效比較兩組對于緩解疾病嚴重程度、改善睡眠以及緩解疼痛方面均有不同程度的療效。在12周時計算IRLS緩解的有效率，A組為69.2%(9/13)，B組為84.6%(11/13)，兩組比較差異無統計學意義，可能與病例數較少有關。A組沒有IRLS下降超過50%的患者，B組有4例評分下降超過50%。雖然隨著時間的延長，兩組IRLS越來越接近(組間比較IRLS三個時間點P值分別為0.026、0.044、0.048)，但是聯合用藥組仍然表現出較好的臨床效果。PSQI結果與IRLS相似。

在改善失眠以及疼痛控制上，與單用藥物比較，聯合用藥組能夠迅速改善患者的失眠狀況，迅速控制患者的疼痛[PSQI、AIS、VAS評分在T2時組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)]。

2.4不良反應比較治療過程中，A組最常見的不良反應為頭痛、惡心，發生率為23.1%(3/13)，B組最常見的不良反應為頭暈、頭痛、惡心、口干，發生率為38.5%(5/13)。不良反應均比較輕微，患者可耐受，均未停藥。兩組均未觀測到嚴重不良反應發生。

3討論

RLS的病因以及發病機制目前仍然不清楚。中樞多巴胺能功能異常、遺傳因素、缺血性因素、營養缺乏性因素、某些代謝性疾病、免疫系統疾病等都可能與其發病相關[11-12]。而中樞多巴胺能功能異常是大多數學者認同的觀點。脊髓后角多巴胺能神經元損害導致神經系統正常興奮、抑制失調[13]，黑質紋狀體多巴胺系統功能異常[14]在RLS發病過程中可能起了關鍵作用。有學者認為，RLS與營養元素缺乏有關，在補充某種元素治療時有效。Lee等[15]比較了口服鐵劑以及普拉克索對鐵缺乏性RLS患者的有效性，結果顯示，鐵劑與普拉克索在緩解RLS程度以及速度上均無明顯差異。單用上述兩種藥物起效均緩慢，提示聯合治療效果更佳。

RLS以藥物對癥治療為主，目前多巴胺受體激動劑是一線治療用藥[9,16-18]。普拉克索是一種全新的非麥角類多巴胺受體激動劑，直接興奮黑質紋狀體的多巴胺受體，來減輕帕金森患者的癥狀，這可能與治療RLS的機理相當。其比左旋多巴半衰期長，無次日凌晨癥狀反彈現象。多巴胺受體激動劑均需從小劑量開始逐漸加量，一般每日0.50～ 0.75 mg可明顯改善患者癥狀[19]。國內外的數據表明，其治療RLS的總有效率可達到90%以上[20-21]。但隨著普拉克索劑量的增大，會出現輕微的不良反應，如惡心、嘔吐等。較嚴重的不良反應，如意識模糊、幻覺、鎮靜、水腫等比較少見。普拉克索可較早產生耐受性[6]，特別是長期較大劑量應用時，其療效會明顯下降甚至失效，并且與癥狀惡化有關[5-6,22]。目前關于普拉克索長期服用所需的劑量、耐受情況以及不良反應等仍然需要繼續進行臨床觀察。

抗癲疒間藥物應用于RLS在2008年以前證據不足[23]，但隨著臨床數據的增多，抗癲疒間藥加巴噴丁治療不寧腿綜合征被歐洲神經科學協會聯盟推薦為A級證據，也被美國FDA批準用于治療中、重度RLS。加巴噴丁亦是國際疼痛學會(International Association for the Study Pain，IASP)推薦為治療神經病理性疼痛的一線用藥。國內陳梓斌等[24-25]認為，加巴噴丁能有效改善不寧腿綜合征患者的癥狀，改善睡眠質量，減輕疼痛。理論上，加巴噴丁對于合并疼痛的RLS患者更加有效。加巴噴丁治療疼痛以及RLS的機制未完全清楚，大多數學者傾向于其對NMDA受體和鈣通道的拮抗作用[26-27]，能抑制外周神經的異常放電，具有抗痛覺過敏效應。加巴噴丁在體內不代謝，無肝藥酶特性，與血漿蛋白結合率很低，聯合用藥無明顯藥物相互作用。其不良反應發生率低且輕微，能長期服用。

本研究中A組有效率為69.2%(9/13)，較文獻報道偏低，可能與藥物應用劑量較小有關。而B組總有效率能達到84.6%(11/13)，且表現出較迅速的IRLS下降、睡眠質量的提升以及疼痛的緩解。隨著用藥時間的延長，兩組治療效果有接近的趨勢，但聯合用藥組的總體效果優于單獨用藥組，特別是在改善IRLS方面，且未出現不良反應的明顯增加，無嚴重不良反應發生。兩組藥物均為睡前口服，并未對患者的用藥增加額外的麻煩，患者依從性較好。

本研究結果表明，加巴噴丁聯合普拉克索治療RLS較單用普拉克索療效更好，患者耐受性好，安全性較高，未明顯增加不良反應發生率，是臨床治療RLS的一種較好的選擇。

參考文獻：

[1]Ekbom A.Restless legs:a clinical study[J].Acta Med Scand,1945,158(suppl):1-123.

[2]Ohayon MM,O′Hara R,Vitiello MV.Epidemiology of restless legs syndrome:a synthesis of the literature[J].Sleep Med Rev,2012,16(4):283-295.

[3]Ma JF,Xin XY,Liang L,et al.Restless legs syndrome in Chinese elderly people of an urban suburb in Shanghai:a community-basedsurvey[J].Parkinsonism Relat Disord,2012,18(3):294-298.

[4]王維治.神經病學[M].北京:人民衛生出版社,2006:258-261.

[5]Silver N,Allen RP,Senerth J,et al.A 10-year,longitudinal assessment of dopamine agonists and methadone in the treatment of restless legs syndrome[J].Sleep Med,2011,12(5):440-444.

[6]Fulda S,Wetter TC.Dopamine agonists for the treatment of restless legs syndrome[J].Expert Opin Pharmacother,2005,6(15):2655-2666.

[7]Allen RP,Picchietti D,Hening WA,et al.Restless legs syndrome:diagnostic criteria,special considerations,and epidemiology.A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health[J].Sleep Med,2003,4(2):101-119.

[8]Hening WA.Current guidelines and standards of practice for restless legs syndrome[J].Am J Med,2007,120( 1Suppl 1):S22-S27.

[9]Garcia-Borreguero D,Williams AM.An update on restless legs syndrome (Willis-Ekbom disease):clinical features,pathogenesis and treatment[J].Curr Opin Neurol，2014,27(4):493-501.

[10]Walters AS,LeBrocq C,Dhar A,et al.Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome[J].Sleep Med,2003,4:121-132.

[11]Trenkwalder C,Bene? H,Grote L,et al.Prolonged release oxycodone-naloxone for treatment of severe restless legs syndrome after failure of previous treatment:a double-blind,randomised,placebo-controlled trial with an open-label extension[J].Lancet Neurol，2013(12):1141-1150.

[12]Trenkwalder C,Paulus W,Walters AS.The restless legs syndrome[J].Lancet Neurol，2005,4:465-475.

[13]Garcia-Borreguero D,Odin P,Serrano C.Restless legs syndrome and PD:a review of the evidence for a possible association[J].Neurology,2003,61(Suppl 3):S49-S55.

[14]Clemens S,Sawchuk MA,Hochman S.Reversal of the circadian expression of tyrosine-hydroxylase but not nitric oxide synthase levels in the spinal cord of dopamine D3 receptor knockout mice[J].Neuroscience,2005,133(2):353-257.

[15]Lee CS,Lee SD,Kang SH,et al.Comparison of the efficacies of oral iron and pramipexole for the treatment of restless legs syndrome patients with low serum ferritin[J].Eur J Neurol,2014,21(2):260-266.

[16]Trenkwalder C,Hening WA,Montagna P,et al.Treatment of restless legs syndrome:an evidence-based review and implications for clinical practice[J].Mov Disord,2008,23(16):2267-2302.

[17]Aurora RN,Kristo DA,Bista SR,et al.The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in adults-an update for 2012:practice parameters with an evidence-based systematic review and meta-analyses:an American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline[J].Sleep,2012,35(8):1039-1062.

[18]趙紅如,樂衛東.多巴胺與不安腿綜合征[J].中國新藥與臨床雜志,2006,3(25):211-215.

[19]Kushida CA.Pramipexole for the treatment of restless legs syndrome[J].Expert Opin Pharmacother,2006,7(4):441-451.

[20]郭朝暉,王維治.普拉克索治療原發性不寧腿綜合征的療效和安全性觀察[J].中華神經醫學雜志,2010,9(4):399- 402.

[21]Hornyak M,Trenkwalder C,Kohnen R,et al.Efficacy and safety of dopamine agonists in restless legs syndrome[J].Sleep Med,2012,13(3):228-236.

[22]Winkelman JW,Johnston L.Augmentation and tolerance with long-term pramipexole treatment of restless legs syndrome (RLS)[J].Sleep Med,2004,5(1):9-14.

[23]Conti CF,Oliveira MM,Valbuza JS,et al.Anticonvulsants to treat idiopathic restless legs syndrome:systematic review[J].Arq Neuropsiquiatr,2008,66(2B):431-435.

[24]陳梓斌,吳原,劉曉菲,等.加巴噴丁治療不寧腿綜合征的系統評價[J].中國循證醫學雜志,2012,12(6):727-734.

[25]王雪榮,郝麗,王德光,等.加巴噴丁治療腎衰竭患者不寧腿綜合征的臨床觀察[J].安徽醫學,2012,33(7):828-829.

[26]孫曉迪,朱敏敏,陳曉東,等.加巴噴丁對大鼠背根神經節神經元高電壓激活鈣電流的影響[J].中華醫學雜志,2011,91(24):1713-1717.

[27]Bennett MI,Simpson KH.Gabapentin in the treatment of neuropathic pain[J].Palliat Med,2004,18(1):5-11.

Clinical observation of gabapentin combined with pramipexole in the treatment of restless legs syndrome

YU Xue,DONG Dao-song,WAN Cheng-fu,LIU Yan,ZHAO Lin,XI Qi,SONG Tao*

(Department of Pain Medicine,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical effect of gabapentin and pramipexole orally taken on patients with restless legs syndrome,in order to provide a feasible treatment method for this kind of disease.Methods26 patients with restless legs syndrome were divided into two groups randomly.Group A was treated with pramipexole and group B was orally administered gabapentin and pramipexole,13 cases in each group.The dosage of pramipexole in patients of two groups were both 0.25 mg daily.In addition,group B was given gabapentin 600 mg once a day orally before sleep.The periods of treatment were both 12 weeks.The IRLS(International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale),PSQI(Pittsburgh Sleep Quality Index),AIS(Athens Insomnia Scale) and VAS(Visual Analogue Scale/Score) were recorded before treatment(T0) and at 2 weeks(T2),6 weeks(T6),12 weeks(T12) after treatment,in order to evaluate the clinical effect.The adverse reactions in the course of treatment were both recorded.ResultsThe IRLS,PSQI,AIS and VAS scores of the two groups decreased at T2,T6 and T12(P<0.01).The clinical efficacy of group B was statistically different from group A at T2 in IRLS,PSQI,AIS and VAS scores(P<0.05).There were significant differences between the two groups in IRLS and PSQI at T6 and T12.The incidence of adverse drug reactions was 23.1% (3/13) and 38.5% (5/13),respectively.No significant difference of overall adverse reactions existed.The most common adverse reactions of group A included headache and nausea,while dizziness and dry mouth were the common adverse reactions of group B besides headache and nausea.ConclusionThe combination of gabapentin with pramipexole is effective and safe for the patients with restless legs syndrome.

Key words：Restless legs syndrome;Gabapentin;Pramipexole

收稿日期：2015-11-18

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81271371)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604008