阿莫西林微囊制備工藝研究

徐 曉李 穎

阿莫西林微囊制備工藝研究

徐 曉1李 穎2

【摘要】目的 探討阿莫西林微囊的最佳制備工藝，以擴大阿莫西林的臨床應用范圍。方法 采用復凝聚法制備阿莫西林微囊，通過正交試驗，以粉體學中圓整度和產(chǎn)率為指標綜合評價制備工藝，篩選最佳工藝條件。結果 優(yōu)選后的阿莫西林微囊的最佳制備工藝條件為：阿拉伯膠-明膠比例為1：0.8，成囊溫度為35 ℃，成囊pH值為5.0，固化劑用量為0.5 g/ml，此時阿莫西林綜合評分為50.0分。結論 該制備工藝中阿莫西林微囊固化程度較理想，微囊圓整度好、產(chǎn)率高、制備方法簡單、微囊粒徑較小而均一。

【關鍵詞】阿莫西林；微囊；復凝聚法；正交實驗

1麗珠集團麗珠制藥廠，廣東珠海 519020

2珠海天鴻潤生物工程有限公司，廣東珠海 519020

微囊又稱之為微型膠囊，近幾年發(fā)展前景較為廣闊，微囊化可提高藥物自身穩(wěn)定性，避免胃腸刺激，同時可以延長藥物作用時間，提高其生物利用度［1］。阿莫西林屬于半合成β-內酰胺類青霉素，通過口服可完全吸收入人體，其抗菌作用強而快速，但其半衰期較短，易經(jīng)尿路排泄而使血藥濃度不能維持抑菌濃度。為了更好地拓寬阿莫西林臨床應用范圍，本研究選擇復凝聚法制備阿莫西林微囊，考察微囊中阿莫西林的含量與回收率，并為其他類似藥物的緩釋研究提供參考。

1 材料與儀器

1.1 材料 阿莫西林原料藥（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：20150120）；阿莫西林（中國藥品生物制品鑒定所，對照品批號0409-9505）；明膠（藥用輔料，安徽山河藥用輔料股份有限公司）；阿拉伯膠（藥用輔料，安徽山河藥用輔料股份有限公司）；戊二醛（分析純，天津凱信化學工業(yè)有限公司）；鹽酸（分析純，天津凱信化學工業(yè)有限公司）。

1.2 儀器 生物顯微鏡（型號CX21BIM-SET5，日本Olympus公司）；無極電動攪拌器（型號KXJB，常州市金壇科興儀器廠）；恒溫水浴鍋（型號HH-4A，北京科偉永興儀器有限公司）；精密pH計（型號PHS-2C，上海雷磁）；電子分析天平（型號MD201-12，上海天平廠）。

2 方法與結果

2.1 微囊粉體學評價 圓整度評價：稱取制備好的微囊50 g，置于光滑鋼板面上，將一側光滑鋼板緩慢抬高，測定微囊開始滾動前傾斜平面與水平面的夾角（α），此時α角度與微囊圓整度成正比，即α角度越小則微囊圓整度越好。微囊產(chǎn)率評價：以過24-28目篩的微囊（m1）占微囊總質量的（m）百分比表示產(chǎn)率（β），按β=（m1/m）×100%計算其產(chǎn)率。

2.2 阿莫西林含量測定 稱取約10 mg的阿莫西林用水溶解于50 ml容量瓶中，繼續(xù)用水定容，制成189 mg/ml的阿莫西林溶液母液并保存。取2.0 ml阿莫西林溶液置比色皿，并用溶劑作為空白進行對照，在紫外波長200～400 nm下全波長掃描，確定其最大吸收波長為272 nm。分別取阿莫西林溶液母液1、 2、5、10、20 ml分別放置于25 ml容量瓶中，并用水定溶，搖勻，在272 nm處測定其吸收波長。得到吸光度A對濃度C的線性方程為：A=0.0019C+ 0.0002（R2=0.9995），在2～100 μg/ml濃度范圍內，濃度C與吸光度A具有較好的線性關系。

2.3 阿莫西林微囊化制備研究

2.3.1 囊芯囊材比的確定 取5份0.5 g的阿莫西林，分別與阿拉伯膠0.5、1.0、1.5、2.0 g混合研成初乳，研制過程中不斷加入水至50 ml，制成阿莫西林初乳，用生物顯微鏡400倍下觀察初乳物流參數(shù)（粒徑大小、均勻度、囊化程度），通過比較阿拉伯膠的用量確定最佳囊材比。顯微鏡觀察結果顯示，當阿拉伯膠：阿莫西林=1 g：1 g時，阿莫西林初乳空囊最少、偶見絮狀物且粒徑最為均勻。

2.3.2 微囊制備工藝考察 取明膠3.0 g，加入15 ml水中過夜溶脹，另取25 ml水加入，制備成溶液，調解pH值至8.0呈堿性，密封儲備。為除去氧化酶，稱取適量阿拉伯樹膠，80 ℃干燥箱中干燥1 h以上，干燥后稱取3.0 g阿拉伯樹膠于乳缽中，加阿莫西林3.0 g，另取少量蒸餾水加入乳缽，不斷攪拌形成O/W初乳（粒徑＞10 μm）。向制備成的初乳中加入水至50 ml，并將其置于（40±5）℃水浴中，然后加入一定比例的明膠溶液并勻速攪拌，調解pH值至4.0呈酸性，使之發(fā)生凝聚效應。加入1.0 g/ml戊二醛并不斷攪拌，充分反應后進行離心，去除上清液，沉淀部分用無水乙醇洗滌并進行抽濾處理，抽干的濾餅放置于玻璃皿中，65 ℃干燥箱中干燥48 h，干燥后取出置于室溫下并稱重，即得阿莫西林微囊。

2.3.3 微囊制備工藝優(yōu)選 根據(jù)前期預試驗，復凝聚法制備阿莫西林微囊主要影響因素包括：阿拉伯膠-明膠比例（A）、成囊溫度（B）、成囊pH值（C）、固化劑用量（D）4種因素，采用正交實驗L9（34）進行篩選工藝條件（表1）。以產(chǎn)率β和平面臨界角α對微囊質量進行評分，綜合評分=（β-2α）［2］，以此評價阿莫西林微囊質量。正交實驗結果見表2。

通過方差結果表明，影響阿莫西林微囊質量的綜合因素依次為B＞C＞A＞D，成囊溫度（B）為首要影響因素，最佳工藝條件為A1B2C3D1，即阿拉伯膠-明膠比例為1：0.8，成囊溫度為35 ℃，成囊pH值為5.0，固化劑用量為0.5 g/ml。

表1 制備工藝正交實驗因素和水平

表2 正交試驗微囊綜合評分

表3 阿莫西林微囊制備工藝優(yōu)化方差分析

2.3.4 驗證最優(yōu)條件 對最優(yōu)條件進行驗證實驗，制備6份阿莫西林微囊，按最佳包合工藝為A1B2C3D1，微囊的產(chǎn)率和圓整度見表4所示。此時產(chǎn)率為81.8%、圓整度為15.9%，阿莫西林微囊綜合評分為50.0，說明該工藝微囊圓整度好、產(chǎn)率高。

表4 最優(yōu)條件驗證性試驗

3 討論

微囊制劑已廣泛應用于醫(yī)藥、化工、食品等多種領域［3-4］，將目標成分微囊化后可進一步拓寬其多方面性能，藥用微囊為微米級［5］，大小從幾十至幾千微米不等，在緩控、靶向藥物制劑中研究較多［6］。阿莫西林屬于臨床常用抗生素，在多種鏈球菌、桿菌、螺旋體等敏感菌的治療中發(fā)揮著重要作用。生物代謝學研究發(fā)現(xiàn)，阿莫西林在體內的半衰期為1.11 h，能在較短時間內經(jīng)尿路排泄［7］。為了擴大阿莫西林的臨床應用范圍，可對其進行微囊化，使其在體內達到緩控作用，維持治療量的血藥濃度。根據(jù)藥物、囊材及劑型功能不同，微囊制備可選擇不同囊化方法，常用方法包括化學法、物理機械法及物理化學法［8-9］。本研究采用的復凝聚法屬于物理化學方法范疇，影響該工藝制備阿莫西林微囊的因素有成囊溫度、阿拉伯膠-明膠比例、成囊pH值、固化劑用量等，通過前期預實驗和文獻研究確定主要因素的各個水平，利用微囊粉體學考察阿莫西林微囊質量，確定其評價指標。

阿莫西林微囊制囊材選取中，首先考慮制劑的安全性，應選用無毒無刺激、易降解的天然高分子材料阿拉伯膠和明膠。微囊具體制備工藝中，需注意控制溫度，盡可能地減少溫度對阿拉伯膠-明膠造成的不良影響。若選擇的初始溫度較低，則乳化時間通常較長，成囊速率也相對比較慢，其可提高微囊圓整度，減少粒徑，防止粘連現(xiàn)象產(chǎn)生；若選擇的初始溫度較高，則在一定程度上加快固化劑戊二醛的揮散速率，阻礙阿拉伯膠-明膠固化過程，降低其乳化程度，同時增大了流體黏性，因此所形成的粒徑較大，易產(chǎn)生粘連現(xiàn)象。由此可見，成囊溫度是微囊制備成功與否的關鍵，因此必須嚴格控制成囊溫度，使囊壁能夠在理想溫度下逐漸硬化，降低黏性，減少或防止粘連現(xiàn)象產(chǎn)生，提高微囊圓整度，同時避免成囊速率過低造成粒徑不一致現(xiàn)象。此外，成囊中固化劑戊二醛的用量，與微囊圓整度密切相關，且對阿拉伯膠-明膠乳化有重要影響。在微囊固化中，應注意戊二醛與阿拉伯膠-明膠的關系，對應溶劑-非溶劑關系，同時要確保囊材能夠在適宜溫度條件下通過乳化狀態(tài)逐漸固化析出，以達到包裹藥物的目的。

本研究中最終確定阿莫西林微囊工藝采用阿拉伯膠-明膠比例為1：0.8，成囊溫度為35 ℃，成囊pH值為5.0，固化劑用量為0.5 g/ml，此時阿莫西林微囊固化程度較理想，微囊圓整度好、產(chǎn)率高、微囊粒徑小而均一。

參考文獻

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Study on Preparation of Amoxicillin Microcapsules

Xu Xiao Li Ying

【Abstract】Objective To study the preparation technology of micro amoxicillin mic rocapsules.Methods Hemicrocapsule of amoxicillin was prepared by complex coacervation method，and the optimum preparation process was selected with the orthogonal test as well as the optimal technological conditions were acquired by powder science roundness and yield parameters evaluation preparation process to select the best process conditions.Results The optimum preparation conditions of the microcapsule were encysted temperature 35℃， gum arabic and gelatin ratio of 1：0.8，the solution pH value of 5.0，and the curing agent in an amount of 0.5g/ml.Conclusion The preparation process of amoxicillin microencapsulated curing degree was desirable，good microcapsules roundness，high yield and simple preparation method，and microcapsules smaller particle size.

【Key words】Amoxicillin；Microcapsule；Composite Coacervation；Orthogonal experiment

【中圖分類號】R943；TQ450.6

【文獻標志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.06.005

作者簡介：徐曉，碩士學位，工程師。研究方向：藥物制劑