耐藥脊柱結核的臨床分析及療效研究

蔣　之，屈滿英，萬　軻

（湖南省長沙市中心醫院肺二科，湖南長沙410007）

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耐藥脊柱結核的臨床分析及療效研究

蔣之，屈滿英，萬軻

（湖南省長沙市中心醫院肺二科，湖南長沙410007）

摘要：目的分析脊柱結核的結核菌培養及藥敏情況，探討CT介導的椎旁穿刺注藥聯合全身抗結核藥物治療耐藥脊柱結核的療效及意義。方法回顧性研究長沙市中心醫院結核科2005年6月-2013年9月確診為脊柱結核的住院患者1156例。通過椎旁穿刺獲得骨病灶中的膿液及干酪樣物進行結核分枝桿菌培養和藥敏試驗，并進行耐藥分析。耐藥脊柱結核均采用CT定位椎旁穿刺注藥聯合全身抗結核藥物治療，按結核臨床治愈標準進行療效評估。結果分枝桿菌培養陽性286例，陽性率為24.74％（286/1156）；確診為耐藥脊柱結核82例，耐藥率為28.67％（82/286）；耐異煙肼（H）、利福平（R）及鏈霉素（S）分別為52、50和44例，占18.18％ （52/286）、17.48％（50/286）和15.38％（44/286）；耐多藥結核（MDR-TB）23例，占陽性患者的8.04％（23/286）。初治組182例，初始耐藥率為18.13％（33/182）；復治組104例，獲得性耐藥率為47.12％（49/104）；兩組的總耐藥率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）。72例耐藥脊柱結核患者通過內科保守治療臨床痊愈，12例轉外科手術。隨訪1～3年，所有耐藥脊柱結核患者無復發。結論CT定位椎旁穿刺注藥有利于盡早明確耐藥脊柱結核的診斷；聯合規范且個性化的全身抗結核藥物對治愈耐藥脊柱結核、預防并發癥、預防獲得性耐藥具有重要意義。

關鍵詞：脊柱結核；分枝桿菌；結核；CT引導

2015 年全球960萬結核病新發病例，48萬新發耐多藥結核病（multi-drug resistance tuberculosis，MDR-TB）患者。隨著人口增長和流動性增加，結核病患者逐年增多［1］，耐藥骨與關節結核尤其是脊柱結核的發病率亦明顯增加。脊柱結核若不及時診治，其病死率及致殘率較高，預后不佳，對患者和社會造成沉重負擔，成為當今結核病治療領域的難點。因而早期診治脊柱結核，尤其是耐藥脊柱結核應引起全社會高度重視。本院開展的CT定位椎旁穿刺抽膿及注藥技術結合全身化療為診治耐藥脊柱結核開辟新的途徑。82例耐藥脊柱結核患者通過內科保守治療取得良好的臨床效果，現報道如下。

1　資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析本院2005年6月-2012年9月收治的1 156例脊柱結核患者的病例資料，通過進行CT定位椎旁穿刺術收集的病灶組織膿液及干酪樣物標本均按照《結核病細菌學診斷操作規程》［2］進行分離快速培養、菌種鑒定，并對H-異煙肼（Isoniazid，INH）、R-利福平（Rifampicin，RFP）、E-乙胺丁醇（Ethambutol，EMB）、S-鏈霉素（Streptomycin，Sm）、Z-吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA）、對氨基水楊酸（p-aminosalicylic acid，PAS）、左氧氟沙星（Levofloxacin，Lfx）、丙硫異煙胺（Protionamide，Pto）、阿米卡星針（Amikacin，Am）等予以改良羅氏絕對濃度法藥敏試驗。286例分支桿菌培養陽性，包括男性182例，女性104例；年齡20～85歲；病程8～48個月。最終確診為耐藥脊柱結核82例。

1.2 治療方法

住院期間，82例耐藥脊柱結核患者均參照蔣之等［3］報道的方法進行CT定位椎旁穿刺抽膿及局部注藥（見附圖）。其中在CT定位點定期每周5次進行椎旁穿刺抽膿及局部注藥，藥物選用異煙肼針劑0.1～0.3 g和鏈霉素針劑0.50～0.75 g或阿米卡星針劑0.4～0.6 g。治療時間（55±14）d，同時結合全身規范抗結核治療18～24個月。患者入院后至結核菌藥敏結果出示前，采用標準或經驗性抗結核方案：3 HREZ（S或Am）/15 HRE抗結核方案。合并肝臟疾病患者方案為HES（Am）。合并腎功能不全者方案為HRZ。耐藥患者根據結核桿菌藥敏試驗結果調整抗結核方案：①選用所有分離結核菌株敏感的一線抗結核藥物；②使用1種氨基糖苷類或卷曲霉素；③使用1種喹諾酮類藥物；④如果需要，盡可能多地加用二線抑菌劑，以組成5～6聯化療方案。

附圖　CT介導下椎旁穿刺及注藥

1.3 結核病的判定標準

結核病的判定標準參照參考文獻［4］：①初治，從未接受過抗結核藥物治療或抗結核藥物治療≤1個月的結核病患者；②復治，因不合理或不規律使用抗結核藥物治療＞1個月的結核病患者及初治失敗和復發患者；③MDR-TB，指患者至少同時對INH和RFP≥2種抗結核藥物同時耐藥；④單耐藥，結核病患者感染的結核桿菌經體外證實對一種一線抗結核藥物耐藥；⑤多耐藥，結核病患者感染的結核桿菌經體外證實對包括INH、RFP在內的≥1種一線抗結核菌藥物耐藥；⑥初始耐藥，指從未接受抗結核藥物治療或治療＜1個月的結核病患者；⑦獲得性耐藥，指結核患者感染結核分支桿菌對抗結核藥開始治療時敏感，但在治療過程中發展為耐藥。

1.4 抗結核滿1.5～2.0年后能否停藥標準

抗結核滿1.5～2.0年后能否停藥標準參照參考文獻［5］：①全身情況良好，體溫正常，食欲良好；②局部癥狀消失，無疼痛，竇道閉合；③X線表現膿腫縮小乃至消失，或已經鈣化，無死骨或僅有少量死骨，病灶邊緣輪廓清晰；④每次間隔＞1個月，連續3次紅細胞沉降率檢查，結果都在正常范圍；⑤患者起床活動已1年，仍能保持上述4項指標。符合標準者可以停止抗結核藥物治療，但仍需定期復查。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，計數資料以率表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1 286例脊柱結核患者耐藥情況分析

在1 156例脊柱結核患者中，286例分支桿菌培養陽性，陽性率為24.74％（286/1 156），臨床結核藥敏試驗平均耗時56 d（42～70 d），經過結核桿菌藥敏試驗及細菌分型，最終確診為耐藥脊柱結核82例，耐藥率為28.67％（82/286）；MDR-TB 23例，占陽性患者的8.04％（23/286）。其中初治組182例，初始耐藥率為17.58％（32/182）；復治組104例，獲得性耐藥率為48.08％（50/104）。復治組因合并癥及經濟困難等導致不規則化療58例，占55.77％（58/ 104）；兩組的總耐藥率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），初治組的總耐藥率低于復治組。見表1。

表1　兩組患者的耐藥情況分布　例（％）

2.2 結核分枝桿菌對7種藥物的耐藥率

耐藥前3位的藥物為：INH為18.18％（52/286），RFP為17.48％（50/286）、Sm為15.38％（44/286）。見表2。

表2　兩組患者7種藥物的耐藥率比較　例（％）

2.3 耐藥脊柱結核的臨床表現及影像學特征

82例患者均有不同程度的午后低熱、乏力、盜汗、胸、腰背部疼痛、活動受限。其中，累及1個椎體24例，2個椎體36例，3個椎體12例，≥4個椎體10例。患者血沉發病時為（84.0±42.0）mm/h，合并肺結核72例，并發結核性胸膜炎28例，并發全身多發骨與關節結核36例（胸壁、髖關節、皮膚、跖骨、心包），并發結核性心包炎10例，并發泌尿系結核8例，并發四肢關節結核及膿腫（膝關節、髖關節、腕關節、肘關節等）26例，并發胸壁結核10例，合并結核性腦膜炎6例，并發雙側顴骨結核1例［6］，并發腸結核3例，并發全身淋巴結核8例，合并體表竇道36例。12例既往因脊柱結核接受過外科手術治療。

2.4 治療和預后

82例耐藥脊柱結核患者既往接受抗結核藥物化療的時間平均為（12±36）個月，平均應用抗結核藥物種類為（6±3）種。患者均按照結核桿菌藥敏試驗結果，給予全身規范且個性化的抗結核藥物治療，同時定期每周5次給予椎旁穿刺抽膿及局部注藥化療。經過2～4個月住院強化抗結核治療后，患者臨床癥狀均明顯緩解，完成18～24個月規范的抗結核治療。復查椎體CT可見椎旁膿腫及腫脹消失，骨質破壞減輕，病灶清晰，血沉正常，未發生交叉感染，竇道閉合，達到臨床治愈及停藥標準。治療期間13例出現明顯的胃腸道反應，18例出現藥物性肝炎；CT介導椎旁穿刺抽膿及注藥操作過程順利，未出現相關的并發癥。其中12例耐藥脊柱結核伴有嚴重脊髓功能損傷或脊柱嚴重后凸、脊柱不穩定患者存在外科絕對手術指征［7］，經過椎旁穿刺注藥局部治療及全身抗結核治療2～4周后，轉外科行膿腫及病灶清除術、固定術等治療；術后繼續全身抗結核治療1.5年左右病愈。隨訪1～3年，所有患者無復發。

3　討論

結核病至今對全球及我國仍是重大的公共衛生挑戰。我國結核病發病人數位居全球第2位，更為嚴峻的是耐藥結核病疫情日益突出。本研究286例分支桿菌培養陽性的脊柱結核患者主要來自湖南省各地區，耐藥脊柱結核82例，耐藥率為28.67％ （82/286）。其中復治組的脊柱結核占36.36％（104/ 286），其獲得性耐藥率高達48.08％（50/104）；初治組的脊柱結核占63.64％（182/286），其初始耐藥率為15.38％（32/182），兩組的總耐藥率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）。復治組由于合并癥及經濟困難等因素導致的不規則化療58例，占55.77％（58/104）；術后因不規則抗結核復發者14例，占復治組的11.54％（14/104）。抗結核病藥物中仍以異煙肼、利福平、鏈霉素的耐藥率較高，與秦世炳等［8］的報道相符。23例耐多藥脊柱結核均為復治患者，且合并肺結核，病情復雜，治療困難。由于耐多藥肺結核患者持續排菌，使新感染者成為原始耐藥者，造成結核病防治過程中的嚴重阻礙。脊柱結核是導致脊柱后凸畸形及繼發性神經損傷的常見原因之一［9］。耐藥結核菌株的出現對脊柱結核的治療提出挑戰［10］，結合本研究分析，多因患者不規范抗結核治療及依從性差造成［11］。因此加強對結核病患者的宣教及督導管理，提高患者依從性，積極控制傳染源，有利于防止耐藥菌株的產生和傳播。

在臨床診療中，當遇到全身抗結核藥物治療不敏感、初治失敗而復發、化療過程中其臨床癥狀或影像學表現持續惡化的患者均應高度懷疑為耐藥脊柱結核。須盡早獲得椎旁膿液及病灶組織進行結核桿菌培養、菌型鑒定、藥敏試驗及耐藥基因檢測。早期診斷耐藥脊柱結核對采取合理的化療方案至關重要［12］。

而脊柱結核與肺結核相比有其特殊性，由于椎旁組織及膿液難以獲得，故早期診斷較困難。本研究通過CT定位椎旁穿刺可獲得較多的膿液及病灶組織，準確率高，創傷及并發癥少，獲得陽性標本的幾率大，陽性率較高，達24.74％（286/1 156），為早期確診脊柱結核及耐藥脊柱結核提供新的途徑［3］。根據結核菌藥敏試驗結果，選擇敏感藥物進行個性化抗結核治療，可減少耐多藥結核病發生，有利于盡早治愈耐多藥脊柱結核，成為預防嚴重并發癥及治愈耐藥脊柱結核的有效策略［13］。

耐藥脊柱結核大多存在診斷延誤及不規范化療［11］，容易導致獲得性耐藥、結核復發或切口處竇道形成［14］，治療較困難，預后較差。因此，全程規范而有效的抗結核藥物治療已經成為治愈脊柱結核不可或缺的重要部分。目前，脊柱結核可采用內科保守治療及外科手術。傳統的通過單一口服抗結核藥物治療大多療效不佳，而目前外科根治手術的適應證較寬。無手術禁忌證的死骨、膿腫、空洞形成，竇道形成、術后復發、脊髓神經功能障礙皆可納入根治手術。

本研究中，12例耐藥脊柱結核患者因存在外科絕對手術指征［7］，依據病情經過椎旁穿刺注藥及全身抗結核治療2～4周后，轉外科行病灶清除、固定等手術。72例通過采用椎旁穿刺抽膿及局部注藥聯合全身敏感藥物抗結核治療1.5～2.0年，均達到臨床痊愈及停藥標準，取得滿意的臨床效果，具有較好的有效性和安全性。

CT定位的椎旁穿刺抽膿及注藥治療伴椎旁巨大寒性膿腫者，或既往經歷過多次手術、無法耐受開放手術者是有效的內科保守治療方法。局部注射抗結核藥物可直接殺滅死骨內殘留的結核桿菌，提高椎旁病灶處的抗結核藥物濃度［15］，可避免口服抗結核藥物低濃度使病變部位殘留的結核桿菌產生繼發耐藥，破壞結核菌的生存環境，不利于結核桿菌生長繁殖，同時保留對椎體內殘留的沒有壓迫脊髓的死骨，在椎體骨愈合過程中起骨架作用，利于病變骨的愈合，病變椎體新骨質形成。對低濃度結核菌耐藥患者，經過椎旁局部化療可明顯減少全身抗結核用藥劑量所致的不良反應。CT定位椎旁穿刺創傷小，且可較好地顯示椎旁結核性膿腫的部位和范圍，顯示病變組織范圍和椎管內受累情況，如脊膜、脊髓受累程度和范圍，有利于臨床醫生正確制定治療方案和觀察臨床療效。本方法為全身條件差、肝腎功能不全、老年性脊柱結核及合并嚴重基礎疾病，無法耐受手術者及部分拒絕外科手術的脊柱結核患者帶來希望，同時亦為外科病灶清除術提供最佳手術時機，增加外科手術的安全性，減少術后復發或并發癥，提高手術治愈率；可作為傳統開放手術的一個有益和必要的補充，減輕患者痛苦、節約患者及社會醫療經濟成本［3］。其在臨床應用中仍有不足之處，比如住院時間較長，多次重復椎旁穿刺等問題。

總之，CT定位椎旁穿刺注藥有利于盡早明確耐藥脊柱結核的診斷，聯合全身規范且個性化的抗結核藥物治療對治愈耐藥脊柱結核、預防活動性耐藥和并發癥具有重要的臨床意義。

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（童穎丹編輯）

臨床報道

Retrospective study of drug-resistant spinal tuberculosis and efficacy of clinical treatment

Zhi Jiang，Man-ying Qu，Ke Wan
（Department of Pulmonary Diseases，Central Hospital of Changsha，Changsha，Hunan 410007，China）

Abstract:Objective To analyze bacterial culture and drug sensitivity of spinal tuberculosis and to explore the curative effect and significance of the treatment for drug-resistant spinal tuberculosis by CT-guided para-vertebral puncture local therapy combined with systemic anti-tuberculosis drug treatment. Methods A total of 1，156 cases of spinal tuberculosis in the Central Hospital of Changsha from June 2005 to September 2013 were retrospectively studied. The pus and caseous substance of the bone lesions obtained by CT-guided para-vertebral puncture were used in Tuberculosis Mycobacterium culture and drug-sensitivity test. All the drug-resistant spinal tuberculosis patients were treated by CT-guided drug injection through para-vertebral puncture combined with systemic anti-tuberculosis drug treatment. The therapeutic effect was evaluated according to the clinical cure standard of spinal tuberculosis. Results Mycobacterium culture was positive in 286 cases，the positive rate was 24.74％（286/1，156）；among which 82 cases were diagnosed as drug-resistant spinal tuberculosis and its drug-resistance rate was 28.67％（82/286）. The drug-resistant rate to Isoniazid（H），Rifampicin（R）and Streptomycin（S）was 18.18％（52/286），17.48％（50/286）and 15.38％（44/286）respectively. Multidrug-resistant Mycobacterium Tuberculosis（MDR-TB）was diagnosed in 23 cases，its rate was 8.04％（23/ 286）in all the patients with positive Mycobacterium cultures. In the initial treatment group（n=182），the ini－tial drug-resistance rate was 18.13％（33/182）；in the retreatment group（n=104），the drug-resistance rate was 47.12％（49/104）. The total drug-resistance rate of the two groups was statistically different（P＜0.05）. Among all the patients，72 cases of drug-resistant tuberculosis were cured by conservative treatment in Department of Internal Medicine，and 12 cases were transferred to surgical operation. During the follow-up of 1-3 years，none of the patients with drug-resistant spinal tuberculosis has recurrence. Conclusions CT-guided paravertebral puncture local therapy is conducive to the early definite diagnosis of drug-resistant spinal tuberculosis. Combined standardized and personalized systemic anti-tuberculosis drug therapy is important for cure of drug-resistant spinal tuberculosis，prevention of complications and acquired drug-resistance.

Keywords:spinal tuberculosis；Mycobacterium；tuberculosis；CT-guided

中圖分類號：R529.2

文獻標識碼：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.029

文章編號：1005-8982（2016）011-0132-05

收稿日期：2016-01-15

［通信作者］屈滿英，E-mail：360962477@qq.com