多西他賽聯(lián)合奈達鉑在局部晚期鼻咽癌中的療效探討

徐 靖 吳 慧 趙 亮 卜珊珊

多西他賽聯(lián)合奈達鉑在局部晚期鼻咽癌中的療效探討

徐 靖 吳 慧 趙 亮 卜珊珊

目的 探析局部晚期鼻咽癌患者在使用多西他賽+奈達鉑方案治療后的生存狀況、不良反應以及臨床療效的變化。方法 回顧性分析66例III、IVa、IVb期鼻咽癌患者的臨床資料。隨機將入選者分為PF組（順鉑+氟尿嘧啶）和DN組（多西他賽+奈達鉑），每組33例。比較2組患者的一般資料、近期療效、不良反應、生存狀況等。結果 結束治療3個月后，2組的近期療效差異無統(tǒng)計學意義。相比于PF組的患者，DN組患者發(fā)生III～IV度白細胞以及中性粒細胞降低的幾率均明顯較高（P＜0.05）；而發(fā)生嘔吐、惡心以及口腔黏膜反應的幾率均明顯較低（P＜0.05）。對患者1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，PF組患者的遠處轉(zhuǎn)移率明顯比DN組高（P＜0.05），但2組患者的1年生存率以及局部復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。結論 局部晚期鼻咽癌患者在使用多西他賽+奈達鉑的聯(lián)合放化療治療后，胃腸不良反應明顯得到了緩解，癌癥的遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯下降，值得在臨床上進一步推廣應用。

多西他賽；奈達鉑；鼻咽癌；放化療

據(jù)相關研究資料顯示[1]，同期放化療能使局部晚期鼻咽癌患者的無瘤生存率、總生存率和局控率得到顯著地提高，其中化療方案中最常用的是順鉑+氟尿嘧啶（PF方案），但是該方案的毒性較大，胃腸道反應明顯，患者依從性差，對患者的生活質(zhì)量構成了嚴重的影響[2]。本研究旨在通過對局部晚期鼻咽癌患者使用多西他賽+奈達鉑方案的同期放療治療，探討此方案的臨床療效以及患者不良反應和生存率的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年2月～2014年11月在河南省腫瘤醫(yī)院接受治療的66例III、IVa以及IVb期鼻咽癌患者的臨床資料。入選者均為初治的鼻咽癌患者（病理學證實），2002年UICC臨床分期是III、IVa、IVb期者；一般狀況良好，KPS評分不低于70分；心電圖和肝腎功能均為正常；血紅蛋白至少為100g/L，血小板至少為100×109/L。其中男51例，女15例。年齡29～58歲，中位年齡47歲。將入選者分為PF組（順鉑+氟尿嘧啶）和DN組（多西他賽+奈達鉑），每組33例。2組患者在性別、年齡、臨床分期等臨床資料間的比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 2組一般資料的比較

1.2 研究方法

1.2.1 化療方法：PF組：80 mg/m2的順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021357），分3 d通過靜脈進行滴注，第1～5天通過靜脈將750 mg/m2的5-尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593）滴注入患者體內(nèi)，使用順鉑的當天給予患者充分的水化治療。DN組：患者第1天靜脈滴注60 mg/m2的多西他賽（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20064301）和60 mg/m2的奈達鉑（大連金泉寶山生物工程制藥有限公司，國藥準字H20051481）；多西他賽進行化療的前、中、后3 d給患者口服7.5 mg的地塞米松，每12小時1次，避免血管水腫反應（由多西他賽引發(fā)）的發(fā)生；化療期間對患者可能會出現(xiàn)的化學性不良反應以常規(guī)處理的方式進行預防。

1.2.2 放療方法 全部病例均采用IMRT。鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結體積（GTVnd）根據(jù)MR或CT顯示的鼻咽腫瘤及頸部淋巴結進行勾畫，臨床靶區(qū)1（CTV1）為GTVnx外擴5～10 mm，并包括全部鼻咽粘膜以及粘膜下5 mm，臨床靶區(qū)2（CTV2）包括咽旁間隙、咽后間隙、顱底、鼻腔后份、后組篩竇、蝶竇底部、翼突、翼腭窩等腫瘤可能侵及的區(qū)域和頸部預防照射引流區(qū)。計劃靶區(qū)（PTV）在CTV基礎上三維外擴3～5 mm。頸部預防劑量為50～54 Gy，淋巴結轉(zhuǎn)移照射劑量60～70 Gy。鼻咽部總劑量為66～74 Gy。

1.2.3 觀察指標 對所有入選者進行1年的隨訪，對患者近期的生存率、毒性反應以及臨床療效進行詳細比較；其中不良反應的評價采用美國的不良反應CTCAE 3.0常規(guī)標準，在每周期的化療前和化療后分別檢測患者的肝腎功能、血常規(guī)以及心電圖；參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的關于實體瘤分級標準[3]對進展、穩(wěn)定、部分緩解和完全緩解進行有效判斷，用有效率來判定近期療效，其中有效率（%）=（[完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)]× 100%。對患者的體質(zhì)量、KPS評分、胃腸道、骨髓抑制、皮膚反應以及口腔黏膜情況進行細致而密切地觀察。

1.2.4 隨訪 在同期放化療的過程中，治療前、后3個月以及每3個月都實施鼻咽部MR、血VCA-IgA，EBVDNA、電子鼻咽鏡的檢查。必要時行鼻咽活檢、ECT或PETCT檢查。

1.3 統(tǒng)計學方法 本研究中的數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進行分析。計數(shù)資料以百分數(shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的近期療效的比較 結束治療3個月后，2組的近期療效差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 2組患者的近期療效的比較（n）

2.3 2組患者不良反應的比較 相比于PF組的患者，DN組患者發(fā)生III～IV度白細胞以及中性粒細胞降低的幾率均明顯較高（P＜0.05）；而發(fā)生嘔吐、惡心以及口腔黏膜反應的幾率均明顯較低（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者不良反應的比較（n）

2.4 2組患者生存狀況的比較 對患者1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，PF組患者的遠處轉(zhuǎn)移率明顯比DN組高（P＜0.05），但2組患者的1年生存率以及局部復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 2組患者的生存狀況的比較[n(%)]

3 討論

鼻咽癌通常發(fā)病隱匿，70%左右的患者在初診時已是III、IV期。局部晚期鼻咽癌患者治療失敗的主要原因是局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，同期放化療能顯著提高局部晚期鼻咽癌病人的局控率，降低遠處轉(zhuǎn)移率從而提高其生存率[4]。在同期放化療過程中，單藥順鉑和順鉑+氟尿嘧啶方案（PF方案）均是常用藥物，目前公認PF是一線方案，但是其治療后的遠處轉(zhuǎn)移是導致治療失敗的重要因素[5]。提示迄今為止的放化療方案的治療強度仍不夠理想[6]。同時，PF方案導致的血液學毒性、消化道反應以及口咽黏膜炎均特別嚴重，患者很難依從。

同期放化療期間，目前采用的順鉑，其劑量偏低，故順鉑的作用更多可能是局部的協(xié)同作用，而患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率仍未明顯降低；除此之外，由于患者在接受同期放化療后又繼續(xù)實施輔助化療，故患者一般對不良反應無法耐受。因此，誘導化療+同期放化療儼然已是局部晚期鼻咽癌患者治療的新的選擇方案。其中誘導化療由于不存在放療的過程，故不存在任何纖維化的問題，且腫瘤血供良好，故在腫瘤區(qū)域藥物得到了良好地分布和充分地發(fā)揮；此時的鼻咽癌患者一般身體狀況良好，容易耐受強烈的化療[7]。

多西他賽作為第二代紫杉醇類的抗癌新藥，在敏感細胞中，其抑制微管的解聚作用通常是紫杉醇的兩倍，殺傷作用也是其1.3～2倍左右，在復發(fā)或轉(zhuǎn)移頸腫瘤中單藥的有效率是21%～45%[8]。作為第二代鉑類的抗腫瘤藥物，奈達鉑通過結合水生產(chǎn)出多種不同的離子型物質(zhì)，再結合堿基，通過對DNA的復制作用來發(fā)揮其抗腫瘤的作用。奈達鉑與堿基的結合點與順鉑接近，此已獲得相關研究的證實，但是其水溶性極高，是順鉑的11倍左右[9]。在治療頭頸部腫瘤方面，奈達鉑比順鉑更為優(yōu)秀，且其安全性較好，不良反應較小，治療指數(shù)較高，奈達鉑的毒性不同于順鉑的毒性，其消化道反應以及肝腎、神經(jīng)毒性均非常小。奈達鉑的劑量限制性毒性是骨髓抑制，大部分均是I～II級，且恢復較快，目前在頭頸部腫瘤的治療中被廣泛應用[10]。

目前有研究發(fā)現(xiàn)[11]多西他賽（或紫杉醇）+順鉑和紫杉醇+奈達鉑可以對局部晚期鼻咽癌患者實施同期放化療的治療，上述治療近期療效都比PF方案優(yōu)秀，同時部分毒性也得到了降低，患者的耐受性普遍較好。本實驗中對局部晚期鼻咽癌老年患者實施多西他賽+奈達鉑方案的治療結果發(fā)現(xiàn)，DN組和PF組的1年生存率、局部復發(fā)率以及臨床療效均差異無統(tǒng)計學意義；不良反應中，PF組患者中性粒細胞降低和III～IV度白細胞降低的發(fā)生率均比DN組低，即DN組毒性主要是血液毒性，這與以往研究的結果基本一致，但是在通過粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的治療后，其中性粒細胞數(shù)均基本恢復正常，無延遲或中斷治療的現(xiàn)象出現(xiàn)。但是DN組患者消化系統(tǒng)反應較輕，主要是I或II度，而III～IV度嘔吐、惡心以及口腔黏膜反應發(fā)生率均比PF組低，提示患者對DN方案的耐受性比PF方案好；且DN組遠處轉(zhuǎn)移率也比PF組低，提示DN組方案比PF方案更為優(yōu)秀。

綜上所述，對于局部晚期鼻咽癌患者，實施多西他賽+奈達鉑方案的同期放化療治療，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移、嘔吐、惡心以及口腔黏膜反應的幾率均較低，患者在治療期間耐受性良好，值得在臨床進一步推廣應用。

[1] Bossi P,Orlandi E,Bergamini C，et al.Docetaxel,cisplatin and 5-fluorouracil-based induction chemotherapy followed by intensitymodulated radiotherapy concurrent with cisplatin in locally advanced EBV-related nasopharyngeal cancer[J].Ann Oncol,2011，22(11):2495-2500. [2] Ji JH,Yun T,Kim SB，et al.A prospective multicentre phase II study of cisplatin and weekly docetaxel as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal cancer(KCSG HN07-01)[J].Eur J Cancer, 2012，48(17):3198-3204.

[3] Chew SC,Sandanaraj E,Singh O，et al.Influence of SLCO1B3 haplotypetag SNPs on docetaxel disposition in Chinese nasopharyngeal cancer patients[J].Br J Clin Pharmacol,2012，73(4):606-618.

[4] Chen Y,Sun Y,Liang SB，et al.Progress report of a randomized trial comparing long-term survival and late toxicity of concurrent chemoradiotherapy with adjuvant chemotherapy versus radiotherapy alone in patients with stage III to IVB nasopharyngeal carcinoma from endemic regions of China[J].Cancer,2013，119(12):2230-2238.

[5] 向欣.多西他賽聯(lián)合奈達鉑治療鼻咽癌療效觀察[J].臨床軍醫(yī)雜志,2014，42(3):271-273.

[6] 李濤,崔建東,趙海燕,等.多西他賽聯(lián)合奈達鉑、氟脲嘧啶治療晚期鼻咽癌近期療效觀察[J].中國當代醫(yī)藥,2012，19(12):26-27,29.

[7] Uzuki A,Shimane T,Akiyama R，et al.Effects of concurrent chemoradiation therapy in three cases of nasopharyngeal cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2011，38(8):1317-1320.

[8] Su J,Xu XH,Huang Q，et al.Identification of cancer stem-like CD44+cells in human nasopharyngeal carcinoma cell line[J].Arch Med Res,2011，42(1)：15-21.

[9] 陳冬平,余意,齊斌.多西他賽加奈達鉑和順鉑加氟尿嘧啶方案誘導化療局部晚期鼻咽癌的前瞻性研究[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報,2012，18(10):1379-1382.

[10] Veyseller B,Ozucer B,Degirmenci N，et al.Olfactory bulb volume and olfactory function after radiotherapy in patients with nasopharyngeal cancer[J].Auris Nasus Larynx,2014，41(5):436-440.

[11] 黃漢生,楊蘭平.多西他賽聯(lián)合奈達鉑治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2012，16(3):87-89.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.16.085

河南 450008 河南省腫瘤醫(yī)院放療科 （徐靖 吳慧 卜珊珊）462000 漯河市2院放療科（趙亮）