磁共振成像在阿德福韋酯致Fanconi綜合征診斷和治療中的價值

練春義　陳旭高　劉江濤．浙江省麗水市中醫院放射科，浙江麗水　33000；.浙江省麗水市人民醫院放射科，浙江麗水　33000；3.寧波市第二醫院骨科中心，浙江寧波　3500

?

磁共振成像在阿德福韋酯致Fanconi綜合征診斷和治療中的價值

練春義1陳旭高2劉江濤3▲
1．浙江省麗水市中醫院放射科，浙江麗水323000；2.浙江省麗水市人民醫院放射科，浙江麗水323000；3.寧波市第二醫院骨科中心，浙江寧波315010

[摘要]目的探討磁共振成像在阿德福韋酯致Fanconi綜合征的診斷和療效評價中的作用，以提高對該病的診斷和治療水平。方法回顧性分析浙江省麗水市人民醫院腎內科自2002年1月～2014年12月期間治療的3例阿德福韋酯致Fanconi綜合征的磁共振資料，所有病例均作常規MR T2WI脂肪抑制序列。所有病例給予糾正酸中毒、補磷、補活性維生素D等治療。兩年內每5個月復查一次，觀察磁共振成像信號的變化。結果在膝關節、肩關節、髖關節、脊柱等處，MR T2WI脂肪抑制信號顯著增高。通過糾正酸中毒、補磷、補活性維生素D等治療，高信號明顯減低或消失。診斷低磷性骨軟化的敏感度達100%。結論MRI表現結合臨床資料對正確診斷和治療阿德福韋酯致Fanconi綜合征有重要價值。

[關鍵詞]阿德福韋酯；低磷血癥；Fanconi綜合征；磁共振成像；線粒體損傷

中國是乙型病毒性肝炎高發國家，全球約20億人曾感染過或正在感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），其中3.5億人為慢性HBV感染者[1]。阿德福韋酯是一種治療慢性乙型病毒性肝炎的常用藥物。國家食品藥品監督管理總局已發布藥品不良反應信息通報：”警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化風險”[2]。長期服用部分患者會引起腎小管功能損害，主要表現為蛋白尿、糖尿，尿鉀、尿鈣排出增加，從而導致低磷血癥和骨質疏松、骨軟化伴進行性肌無力，最終出現獲得性Fanconi綜合征。李娟等[3]研究表明，阿德福韋酯藥品不良反應男女患者比例2.69：1，男性發病率明顯高于女性。本文對我院3例阿德福韋酯導致Fanconi綜合征的磁共振表現進行跟蹤檢查分析，隨著MRI T2WI脂肪抑制像上高信號的逐漸減低，患者全身骨痛、骨軟化、肌肉無力等癥狀逐漸好轉。對于長期服用阿德福韋酯的患者應定期監測血磷、血鈣、尿常規、腎功能，出現骨痛的患者及早行磁共振檢查。早發現，早治療，及時停藥或換藥，盡可能將腎小管損傷降到最低程度。同時使臨床醫生對磁共振檢查在治療效果評價中的價值有更進一步的了解認識，我們查閱國內外文獻，沒有發現有跟蹤檢查的磁共振詳細資料。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2002年1月～2014年12月在浙江省麗水市人民醫院腎內科治療的3例長期服用阿德福韋酯致Fanconi綜合征患者，男2例，女1例，年齡38～64歲，平均56歲。起病時間1～5年。3例患者均出現胸背部疼痛，雙下肢無力，癥狀逐漸加重。本文圖例患者化驗結果如下：嚴重的低磷血癥：血磷0.26 mmol/L；血尿素氮（BUN）和血肌酐水平正常；血清鎂0.95 mmol/L，肌酸激酶（CK）值正常；24 h尿液分析顯示：尿蛋白120 mg/24 h，24 h尿鉀105 mmol/L，尿糖（＋＋＋），24 h尿鈣13.4 mmol/L和多尿（2640 mL/24 h）。谷丙轉氨酶（ALT）：219 U/L，谷草轉氨酶（AST）：125 U/L，堿性磷酸酶（AKP）活性：245 U/L，谷氨酰轉肽酶（GGT）：20 U/L；總膽紅素（TB）：14 μmol/L；HBV-M：HbsAg（+），HbeAg （+），HbcAb（+），HBV DNA 2.2×104copies/mL；血清鈣：1.91 mmol/L，血漿白蛋白44 g/L。根據臨床表現及化驗結果初步診斷為病毒性肝炎（乙型）慢性中度，獲得性范可尼綜合征（Fanconi syndrome）。

1.2MRI檢查方法

使用美國GE 1.5T Signa HDxt磁共振儀。所有患者均行雙側膝關節、肩關節、髖關節及腰椎磁共振FSE T2WI脂肪抑制序列檢查，每5個月復查一次，對比分析兩年內磁共振圖像表現，直觀評價治療效果。掃描參數：膝關節TR=3000 ms，TE=87 ms，層厚6 mm，層間距2 mm，NEX 2，采集時間1 min 54 s；肩關節TR= 2600 ms，TE=72 ms，層厚6 mm，層間距1 mm，NEX 4，采集時間2 min 10 s；髖關節TR=3000 ms，TE=85 ms，層厚6 mm，層間距2 mm，NEX 4，采集時間1 min 58 s；腰椎TR=2340 ms，TE=108 ms，層厚4 mm，層間距1 mm，NEX 4，采集時間2 min 48 s。

1.3治療方法

停用阿德福韋酯[葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字H20050651；規格：10 mg×14 s]，換用恩替卡韋（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20100019；規格：0.5 mg×7 s），給予氯化鉀（四川奇力制藥有限公司，國藥準字H20041903）、骨化三醇（青島正大海爾制藥有限公司，國藥準字H20030491；規格：0.25μg× 10粒）和磷酸鹽（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20130085；規格：70 mg）口服，枸櫞酸鉀（吉林華康藥業股份有限公司，國藥準字H20065593；規格：2 g× 20袋）糾正腎小管酸中毒、抗骨質疏松治療。每5個月檢測肝腎功能，同時行磁共振檢查。

2　結果

2.1磁共振信號改變與療效高度一致

3例患者在初次磁共振檢查中，FSE T2WI脂肪抑制序列均表現為兩側膝關節、髖關節、肩關節呈對稱性、多發斑片狀、絮狀高信號影，脊柱各椎體均不同程度出現信號增高，磁共振對低磷性骨軟化的敏感度達到100%。通過臨床治療，在隨后的復查中，高信號影明顯減少，直至完全消失。患者骨痛、四肢無力等癥狀明顯好轉。磁共振FSE T2WI脂肪抑制序列的信號改變，對臨床療效的評估發揮了重要的價值。

2.2MRI T2WI脂肪抑制表現

患者分別于2011年2月、2011年7月、2012年2月和2012年7月行膝關節、肩關節、髖關節、脊柱磁共振檢查，見圖1～4。

圖1　a～1e：顯示膝關節信號演變過程

3　討論

3.1阿德福韋酯

3.1.1阿德福韋酯藥理作用阿德福韋酯是一種常用的抗乙肝病毒藥物，主要通過抑制HBV-DNA多聚酶的活性而起到抗乙肝病毒復制的作用，是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被激活為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋酯常見的不良反應有白細胞減少、腹瀉、肝酶升高、肌酐升高以及尿蛋白異常等[4]。由于此藥對HBeAg陽性和HBeAg陰性和拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者有很好的療效，所以被廣泛使用，由此產生的代謝性骨病也不容忽視。

圖2　a～2d：顯示雙側髖關節信號演變過程

圖3　a～3d：顯示肩關節信號演變過程

圖4　a～4d：顯示腰椎信號演變過程

3.1.2阿德福韋酯導致腎損害的機制目前研究發現，阿德福韋酯主要經過近端腎小管排泄，腎小管上皮細胞膜陰離子轉運蛋白-1（HOAT-1）對此藥有很強的親和力[5]。HOAT-1親和力較強，主動攝取阿德福韋酯，導致其在腎近曲小管濃度升高；大劑量或長時間應用阿德福韋酯引起近端腎小管損害，使得尿磷升高，血磷下降。目前文獻報道其腎毒性可見于常規劑量10 mg/d達48周以上者，表現腎小管損傷、腎功能異常伴血磷下降[6，7]。由于血磷下降導致的骨軟化，所以臨床上患者大多表現為不同程度的骨痛[7]。尤其對于本身具有腎損害的危險因素或已存在、腎功能不全的患者而言，長期使用該藥物更易通過上述機制造成腎臟損害[9]。曾經認為每日10 mg阿德福韋酯短期內不會引起明顯的腎臟毒性。然而目前研究表明這個劑量短期或長期應用依然可以引起可逆性的近端腎小管毒性[9]。近來研究結果表明，低劑量阿德福韋酯5年療程中其腎毒性可達3%[11]。

3.1.3阿德福韋酯對線粒體損傷及加重退行性骨關節病的探討較高濃度的阿德福韋酯可抑制腎細胞線粒體DNA的合成，從而導致近曲小管線粒體的DNA損耗、近曲小管功能障礙，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增多。朱彬等[12]用大鼠模型評價阿德福韋酯對線粒體的毒性損傷，研究顯示ADV導致線粒體細胞色素b基因含量偏低。線粒體的損害也加重骨性關節炎的發生，劉江濤等[13]研究表明，退行性骨關節病軟骨細胞存在線粒體功能障礙，線粒體功能與年齡間無顯著相關性。黃彥等[14]研究發現：骨關節炎軟骨細胞線粒體DNA的平均拷貝數顯著降低（P＜0.01）。阿德福韋酯對軟骨細胞線粒體損傷是否具有直接相關性，值得進一步研究和探討。

3.2Fanconi綜合征

3.2.1Fanconi綜合征因原發和繼發原因引起近端腎小管復合性功能缺陷，從而導致多種物質重吸收功能障礙，臨床表現為糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿、碳酸鹽尿等，并常伴有低血鈣、低血磷、低尿酸及酸中毒，進而導致低血磷性骨軟化癥、骨質疏松.臨床表現主要為骨痛、骨骼發育畸形、活動受限、成人骨軟化癥。Fanconi綜合征的常見病因為：①遺傳性：如Wilson病、胱氨酸貯積癥等；②獲得性：自身免疫性疾病，如干燥綜合征；③血液系統疾病：如輕鏈沉積病多發性骨髓瘤；④毒物：如甲苯中毒、鉛等；⑤藥物：阿德福韋酯、馬兜鈴酸、慶大霉素等。國內阿德福韋酯致Fanconi綜合征病例報道近年越來越多[15-18]，但磁共振表現跟蹤報道尚屬首例。

3.2.2磁共振成像對阿德福韋酯致Fanconi綜合征的診斷、治療及預防①診斷：有藥物服用史；臨床癥狀表現為胸背四肢骨痛、無力；實驗室檢查出現氨基酸尿、腎性糖尿、磷酸鹽尿、低磷血癥、低鉀血癥、低尿酸血癥。②治療：關鍵是停阿德福韋酯，改為其他種類抗病毒藥物，然后對低磷、低鉀、低鈣進行針對性治療。③預防：對服用該藥物的患者，建議以英國HIV協會（www.hbhiva.org）推薦開始使用TFV的患者在第1年應每4周監測腎小球濾過率（GFR）、血清磷、尿試紙檢測（尿糖）和尿聚合酶鏈式反應（PCR）[19]。

3.3磁共振T2WI壓脂像

組織炎癥以水腫為主要病理基礎，水腫的顯示以T2加權成像為佳，但磁共振影像本身，水腫與脂肪在T2加權成像都表現為高信號，所以在實際工作中需要在T2加權成像中輔以壓脂技術達到消除脂肪信號對水信號干擾的目的。阿德福韋酯致Fanconi綜合征，全身骨骼廣泛的疏松軟化。磁共振T2WI壓脂像具有顯著的異常高信號，并且治療后改變非常明顯。磁共振表現具有廣泛性和對稱性的特點。金京玉等[20]通過對誤診為脊柱關節炎的低磷軟骨病26例臨床分析顯示，發生誤診最多的是腫瘤和長期口服阿德福韋酯所致。強調全面了解病史、實驗室檢查（尤其是骨代謝指標）、臨床表現、影像學檢查及其對治療的反應。因此，廣大腎病工作者應高度重視磁共振檢查在此病初次診斷和隨后療效評估中的重要價值。對長期服用阿德福韋酯的患者當出現胸背部疼痛、雙下肢無力、癥狀逐漸加重時，要進行常規磁共振檢查，以明確有無全身骨軟化的表現。

[參考文獻]

[1] World Health Organization. Hepatitis B[EB/OL].（2011-4-12）. http：//www.who.int/immunization/topics/hepatitis_b/en/.

[2]國家食品藥品監督管理總局.藥品不良反應信息通報（第64期）警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化風險[EB/ OL].（2014-12-08）[2015-05-27]. http：//www.sfda.gov.cn/ WS01/CL0078/110541.html.

[3]李娟，厲彥翔，林蓉.阿德福韋酯致不良反應回顧性分析[J].中外女性健康研究，2015，3（3）：9-10.

[4]李云靜.阿德福韋酯聯合拉米夫定治療乙肝肝硬化失代償期的療效及安全性評價[J].實用藥物與臨床，2012，（12）：822-824.

[5]孫曉方，張化冰，李新萍，等.阿德福韋酯導致低血磷性骨軟化癥一例并文獻復習[J].中華內科雜志，201l，50（9）：754-757.

[6]陳新征，李霞.阿德福韋酯致腎小管病2例[J].藥物不良反應雜志，2011，13（1）：51-52.

[7] Viganom，Lampertio P，Colombo M. Drug safety evaluation of adefovir in HBV infection[J]. Expert Opin Drug Saf，2011，10（1）：809-818.

[8]張楠，邵明瑋，黃愛，等.阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥六例分析[J].中華內分泌代謝雜志，2013，29（5）：414-415.

[9]曾彩虹，黃倩，范蕓，等.阿德福韋酯相關腎臟損害[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2013，22（1）：26-31，56.

[10] Girgis CM，Wong T，Ngu MC，et al. Hypophosphataemic osteomalaciain patients on adefovir dipivoxil[J]. J Clin Gastroenterol，2011，45（2）：468-473.

[11] Lam YF，Yuen ME Seto WK，et al. Current antiviral therapy of chronic hepatitis B：Efficacy and safety[J]. Curr Hepat Rep，2011，10（4）：235-243.

[12]朱彬，朱珍妮，王俊忠，等.用大鼠模型評價齊多夫定及阿德福韋酯對線粒體的毒性損傷[J].中華肝臟病雜志，2012，20（10）：794-797.

[13]劉江濤，龐清江，王云，等.大骨節病軟骨細胞線粒體功能及其與患者年齡的相關性[J].西安交通大學學報，2015，36（3）：357-361.

[14]黃彥，梁月屏，廖壯文，等.線粒體轉錄因子A參與軟骨細胞退變逆轉的機制[J].中國老年學雜志，2014，34 （20）：5773-5775.

[15]朱菡，袁欣，唐琳，等.阿德福韋酯致范可尼綜合征2例分析[J].中華肝臟病雜志，2015，4（23）：302-303.

[16]李淑菊，張佩青，劉娜.阿德福韋酯致骨痛、Fanconi綜合征1例報告[J].中國中西醫結合腎病雜志，2015，2 （16）：168-169.

[17]鄒羽真，胡揚，張波.阿德福韋酯致范可尼綜合征1例及41例不良反應報道匯總分析[J].臨床藥物治療雜志，2015，2（13）：68-70.

[18]張永紅，王文龍，田沂，等.阿德福韋酯所致范可尼綜合征一例[J].中國醫師雜志，2014，16（11）：1584.

[19] Hall AM，Bass P，Unwin RJ. Drug-induced renal Fanconi syndrome[J]. QJM，2014，107：261-269．

[20]金京玉，孫飛，王剛，等.誤診為脊柱關節炎的低磷軟骨病26例臨床分析[J].中國醫師雜志，2014，53（11）：847-851.

The diagnosis and therapeutic value of MRI in adefovir dipivoxil-induced Fanconi syndrome

LIAN Chunyi1CHEN Xugao2LIU Jiangtao3
1.Department of Radiology，the Traditional Chinese Medicine（TCM）Hospital of Lishui City in Zhejiang Province，Lishui 323000，China；2.Department of Radiology，the People′s Hospital of Lishui City in Zhejiang Province，Lishui 323000，China；3.Department of Orthopedic Surgery，Ningbo No.2 Hospital，Ningbo 315010，China

[Abstract]Objective To assess the value of MRI in the diagnosis and therapeutic effect evaluation of adefovir dipivoxil-induced Fanconi syndrome，and to improve the diagnosis and treatment of this disease．Methods The MRI findings of 3 cases with adefovir dipivoxil-induced Fanconi syndrome were cured in the urology department of the People′s Hospital of Lishui City in Zhejiang Province from January 2002 to December 2014 were retrospectively studied，and 11 of the patients also were received examination by T2WI with fat suppression．11of the patients also were received the treatment of correction of acidosis，phosphate supplementation and active vitamin D etc．The change of MRI signal was assessed every 5 months in the two years．Results The signal of MRI T2WI with fat suppression was increased significantly in Knee，shoulder，hip and spine etc．The signal of MRI T2WI with fat suppression was reduced significantly or disappeared by the treatment of correction of acidosis，phosphate supplementation and active vitamin D etc．The sensitivity of MRI for diagnosis of hypophosphatemia osteomalacia was 100%．Conclusion MRI findings combined with clinical materials have important value in making a correct diagnosis and therapeutic of adefovir dipivoxil-induced Fanconi syndrome．

[Key words]Adefovirhy；Pophosphatemia；Fanconi syndrome；Magnetic resonance imaging；Mitochondria damage

[中圖分類號]R593.23；R445.2

[文獻標識碼]B

[文章編號]1673-9701（2016）03-0103-04

[基金項目]浙江省寧波市科技局自然基金項目（2014A610244）▲通訊作者

收稿日期：（2015-10-19）