血清IL-6、IL-18及TNF-α水平對抑郁癥首次發作的診斷價值*

畢　斌， 何　軍， 羅　潔， 尹　科， 張　姝， 許　琦

(1.貴州省第二人民醫院 心身科， 貴州 貴陽　550004； 2.貴州省第二人民醫院 檢驗科， 貴州 貴陽　550004)

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血清IL-6、IL-18及TNF-α水平對抑郁癥首次發作的診斷價值*

畢斌1， 何軍2**， 羅潔2， 尹科2， 張姝2， 許琦2

(1.貴州省第二人民醫院 心身科， 貴州 貴陽550004； 2.貴州省第二人民醫院 檢驗科， 貴州 貴陽550004)

[摘要]目的： 觀察首發抑郁癥患者血清中白細胞介素6(IL-6)、IL-18及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平變化，探討首發抑郁癥的發病機制。方法: 采用ELISA法檢測30例首發抑郁癥患者(DP組)和30例正常人(NC組)血清中細胞因子(IL-6、IL-18及TNF-α)水平，電化學發光免疫法檢測血清中甲狀腺激素游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)以及促甲狀腺素(TSH)水平；應用spearman相關分析細胞因子與甲狀腺激素水平及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)各因子分間的相關性，采用ROC曲線面積(AUC)評價細胞因子水平在首發抑郁癥的檢測價值。結果: DP組患者血清IL-6、IL-18及TNF-α水平均高于NC組(P<0.05)，FT3、FT4、T3、T4及TSH水平與NC組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；IL-18水平與HAMD量表的自殺和早醒成正相關(r=0.364、0.404，P<0.05)；TNF-α水平與抑郁情緒、工作興趣和愛好成負相關(r=-0.430、-0.416，P<0.05)，與全身癥狀成正相關(r=0.520，P<0.05)；FT3水平與精神性焦慮成正相關(r=0.403，P<0.05)；TSH水平與抑郁情緒成負相關(r=-0.417，P<0.05)；IL-18水平與FT4成正相關(r=0.413，P<0.05)；TNF-α與T4成負相關(r=-0.386，P<0.05)；IL-6、IL-18、TNF-α的AUC面積分別為0.819(P<0.01)、0.633(P>0.05)、0.794(P<0.01)。結論: 細胞因子可能參與了抑郁的發生發展，抑郁嚴重程度與甲狀腺激素水平變化有一定關系，血清IL-6和TNF-α水平檢測對首發抑郁癥有一定的診斷價值。

[關鍵詞]抑郁癥; 白細胞介素6; 白細胞介素18； 甲狀腺激素類; 腫瘤壞死因子-α； 漢密爾頓抑郁量表

抑郁癥是一種常見的、以情感低落、思維遲緩及言語動作減少、遲緩為典型癥狀的精神病理狀態，抑郁癥的發病原因和機制目前尚處于假說階段，免疫研究學說主要集中在免疫細胞和細胞因子研究方面[1]。神經內分泌假說主要集中在下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)，但關于細胞因子和甲狀腺激素水平研究的報道存在差異。對抑郁癥首次發作患者從白細胞介素6(IL-6)、IL-18及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、促甲狀腺素(TSH)水平進行研究及相關性分析報道較少，本文做了相關研究，報道如下。

1對象與方法

1.1對象

2014年3月～2014年11月收治的抑郁癥患者30例為實驗組(DP組)，男性15例，女性15例，平均 (41.33±14.00) 歲，患者符合抑郁癥的診斷標準，抑郁癥狀為首次發作[3]。排除酒精及藥物濫用者，近半年內使用過免疫調節劑、各種抗抑郁藥、鋰鹽等患者，接受過電抽搐治療或有較嚴重心、肝腎疾病及其他嚴重軀體疾病病史患者；近兩周內有感冒、發熱等感染性疾病史患者。選擇30例與DP組同期進行健康體檢的人群為對照組(NC組)，排除標準同上；其中，男性13例，女性17例，平均 (40.7±12.45)歲，兩組被檢者在性別、年齡等基礎資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法

采集被檢者清晨空腹靜脈血4 mL，37 ℃水浴置30 min后3 000 r/min離心10 min分離血清，置于-70 ℃冰箱內保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA) 法測定血清中IL-6、IL-18、及TNF-α水平，試劑盒由上海瓦蘭生物有限公司提供；采用電化學發光法檢測血清中FT3、FT4、T3、T4及TSH水平，儀器采用Roche 公司的Cobas e411型電化學發光免疫分析儀，試劑為專用配套試劑。HAMD精神量表指標評定應用24項HAMD抑郁量表評定患者的抑郁嚴重程度，評定量表使用統一指導語，測查過程按照統一標準，由經過培訓的心理測量師進行，保證量表評定的一致性與準確性。

1.3觀察指標

比較2組受試者血清細胞因子(IL-6、IL-18、TNF-α)和甲狀腺激素(FT3、FT4、T3、T4及TSH)水平。應用spearman相關分析IL-6、IL-18、TNF-α與FT3、FT4、T3、T4、TSH水平及HAMD各因子間的相關性，用相關系數(r)判斷其相關性。采用ROC曲線面積(AUC)評價IL-6、IL-18及TNF-α水平在首發抑郁癥的檢測價值。

1.4統計學方法

2結果

2.1細胞因子及甲狀腺水平

DP組血清中IL-6、IL-18、TNF-α水平均高于NC組，差異有統計學意義(P<0.05)；DP組與NC組甲狀腺激素水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　DP組與NC組間血清細胞因子和

2.2DP組細胞因子、甲狀腺激素水平與HAMD各因子相關性

spearman相關分析結果顯示，IL-18水平與HAMD量表的自殺和早醒成正相關(r=0.364、0.404，P<0.05)；TNF-α水平與抑郁情緒、工作興趣和愛好成負相關(r=-0.430、-0.416，P<0.05)，與全身癥狀成正相關(r=0.520，P<0.05)；FT3水平與精神性焦慮成正相關(r=0.403，P<0.05)；TSH水平與抑郁情緒成負相關(r=-0.417P<0.05)；IL-18水平與FT4成正相關(r=0.413，P<0.05)；TNF-α與T4成負相關(r=-0.386，P<0.05)；見表2、表3。

2.3ROC曲線分析

血清IL-6水平ROC曲線面積(AUC)為0.819，95%可信區間為0.704～0.934(P<0.01)；IL-18 為0.633，95%可信區間為0.489～0.778(P>0.05)；TNF-α為0.794，95%可信區間為0.682～0.907(P<0.01)。見圖1。

表2　DP組各細胞因子、甲狀腺激素水平與HAMD各因子的spearman相關性分析

表3　DP組甲狀腺激素與細胞因子水平的spearman相關性分析

圖1　抑郁癥首次發作患者血清IL-6、IL-18及TNF-α 水平ROC 曲線Fig.1　ROC curve of the serum levels of IL-6，IL-18 and TNF-α in patients with first episode depression

3討論

細胞因子(cytokines，CK)是一類由免疫細胞和神經膠質細胞分泌的生物活性蛋白，不僅是免疫系統中細胞問相互作用的調節者，也是免疫系統與中樞神經系統間相互作用的關鍵因子。抑郁情緒通過作用于神經-內分泌-免疫網絡系統影響免疫功能，產生相應免疫學改變，通過HPT軸機制表現甲狀腺功能低下患者可出現情緒低落等與抑郁癥相似的癥狀[2-3]。研究抑郁癥患者血清中的細胞因子、甲狀腺激素水平，進一步認識抑郁患者發病病理基礎有重要的現實意義。IL-6主要由單核巨噬細胞、Th2細胞等產生，可刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應，是一種促炎因子。IL-18是一種作用強大的前炎癥細胞因子，最具特征的功能是調節細胞增生，分化及細胞外基質生成，在免疫調節、抗感染、抗腫瘤及慢性炎癥性疾病發病過程中起著重要作用。TNF-α是一種促炎因子，可促進T細胞產生各種炎癥因子，進而促進炎癥反應的發生。

本試驗觀察IL-6、IL-18及TNF-α水平在DP組升高，IL-6水平升高與Rudilfs等[4]報道一致，IL-6是下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)強烈的激活劑，分泌受交感神經和腎上腺髓質神經系統影響，在壓力大時分泌增加[5]。IL-18水平升高與趙娜等[6]報道一致，可能機制為抑郁癥導致了神經膠質細胞的損傷，破碎的細胞釋放出其胞漿中的因子，為了修復受損的神經細胞，神經膠質細胞釋放出IL-18幫助神經細胞恢復。TNF-α水平表現升高，可誘發腦組織結構和功能的變化，導致抑郁的發展[7]。主要的可能機制是：首先細胞因子系統的活化在抑郁相關的HPA起重要作用[8]。應激反應系統錯綜復雜地聯系促炎信號。現已證明TNF-α和IL-6釋放能增加促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)，促腎上腺皮質激素(ACTH)和皮質醇水平，從而直接作用于下丘腦和垂體細胞[9]。其次，TNF-α激活神經元5-羥色胺轉運體，在抑郁癥的過程中，吸收的5 -羥色胺被削弱，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)藥物用于抑郁癥的治療，因為藥物導致抑郁癥的恢復通過5-羥色胺轉運體失活[10]。有研究表明TNF-α刺激大鼠胚胎細胞和小鼠中腦中縫核和紋狀體突觸體對5-羥色胺攝取，證明TNF-α可以敏銳地調節神經元5-羥色胺轉運體活化[11]。本試驗通過各細胞因子水平與HAMD抑郁量表各因子的相關性觀察到IL-18水平與自殺和早醒成正相關，TNF-α水平與抑郁情緒、工作興趣和愛好成負相關，與全身癥狀成正相關，進一步證明了血清IL-18、TNF-α 可能參與了抑郁的發生發展，IL-6水平與HAMD各因子分無相關性，可能原因尚需進一步研究。FT3與HAMD抑郁量表中精神性焦慮成正相關，TSH與抑郁情緒成負相關，提示抑郁癥患者的甲狀腺激素水平存在變化，存在神經內分泌紊亂， HPT活動異常，TSH水平升高可能會加重抑郁患者的抑郁癥狀，有學者研究認為甲狀腺激素水平異常者易出現焦慮、抑郁等癥狀[12]。本研究觀察抑郁癥患者血清IL-18水平與FT4成正相關；TNF-α與T4成負相關，現有學者研究認為甲狀腺激素的分泌受某些細胞因子的影響，但尚需進一步研究[13]。血清IL-6、TNF-α水平ROC曲線面積(AUC)分別為0.819、0.794，證明血清IL-6、TNF-α水平對首發抑郁癥有一定診斷價值。但是，因本研究采用特異性和靈敏度相對較局限的ELISA法，結果影響因素相對流式細胞技術和化學發光法等較多，結果尚需進一步研究證實。此外，還需進一步研究對照組的HAMD各因子、細胞因子以及甲狀腺功能之間的相關性來補充證明各細胞因子在抑郁癥首次發作中的作用。

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(2016-02-20收稿，2016-05-08修回)

中文編輯： 吳昌學； 英文編輯： 劉華

Detection Value of Serum Levels of IL-6, IL-18 and TNF-α in Patients with First Episode Depression

BI Bing1, HE Jun2, LUO Jie2, YIN ke2, ZHANG Shu2, XU Qi2

(1.DepartmentofPsychiatry,GuizhouProvincialSecondPeople'sHospital,Guiyang550004,Guizhou,China; 2.DepartmentofLaboratoryMedicine,GuizhouProvincialSecondPeople'sHospital,Guiyang550004,Guizhou,China)

[Abstract]Objective: To observe the changes of IL-6, IL-18 and TNF-α level in first episode depression and explore the pathogenesis of first episode depression. Methods: 30 cases of patients with first episode depression were enrolled as model groups(DP group), while 30 normal persons as control groups(NC group). The levels of cytokines(IL-6, IL-18 and TNF-α ) in serum were measured by ELISA and the levels of serum free triiodothyronine (FT3), free thyroxine (FT4), triiodothyronine (T3), thyroxine (T4), thyrotropin (TSH) were detected by Electro-Chemiluminescence Immunoassay. Spearman correlation was used to analyze the correlation between the level of cytokines and thyroid hormone and Hamilton Depression Scale (HAMD) score. Moreover, ROC curve area(AUC) was used to evaluate the diagnostic value of IL-6, IL-18 and TNF-α for first episode depression. Results: Serum IL-6, IL-18 and TNF-α level in DP group were significantly higher than their counterparts in NC group (P<0.05). There was no significantly statistical difference of serum FT3, FT4, T3, T4 and TSH level between DP group and NC group(P>0.05). Serum IL-18 levels were positively correlated with suicide and early awakening(r=0.364, 0.404, P<0.05). TNF-α levels were negatively correlated with depression mood, interest in work and hobby (r=-0.430, -0.416, P<0.05), but positively correlated with systemic symptoms (r=0.520, P<0.05). Serum FT3 levels were positively correlated with mental anxiety(r=0.403, P<0.05). TSH levels were negatively correlated with depression mood was (r=-0.417, P<0.05). IL-18 levels were positively correlated with FT4 levels (r=0.413, P<0.05). TNF-α levels were negatively correlated with T4 levels (r=-0.386, P<0.05). AUC of IL-6, IL-18 and TNF-α were 0.819(P<0.01), 0.633(P>0.05) and 0.794(P<0.01), respectively.Conclusion: Inflammatory factors may involve in the occurrence and development of depression, whose severity is related to thyroid hormone levels to some degree. Therefore, the detection of serum IL-6 and TNF-α levels has a certain diagnostic value for first episode depression.

[Key words]depression; interleukin-6; interleukin-18; thyroid hormone; tumor necrosis factor alpha; Hamilton Depression Scale

*[基金項目]貴州省科教青年英才培養工程資助項目[黔省專合字(2012)194號]

[中圖分類號]R749.4

[文獻標識碼]A

[文章編號]1000-2707(2016)05-0546-05

DOI:10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.05.013

**通信作者 E-mail:gzgyhjjj@163.com

網絡出版時間：2016-05-13網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160513.2106.032.html