喹諾酮類藥物在麻雞體內的轉化和分布規律

柳愛春，劉　超，趙　蕓，陳效繪

(1.杭州市農業科學研究院，浙江 杭州 310024； 2.杭州志綠生態農業開發有限公司，浙江 杭州 311121)

喹諾酮類藥物在麻雞體內的轉化和分布規律

柳愛春1，劉超1，趙蕓1，陳效繪2

(1.杭州市農業科學研究院，浙江 杭州 310024； 2.杭州志綠生態農業開發有限公司，浙江 杭州 311121)

摘要：采用經免疫膠體金法快速檢測雞蛋中喹諾酮類(QNs)呈陰性的雪山麻雞為試驗材料，分別注射5 mg·kg-1環丙沙星、5 mg·kg-1恩諾沙星和10 mg·kg-1諾氟沙星，每天2次，連用2 d，在停藥后48 h和第9天分批屠宰取樣，并利用LC-MS/MS檢測胸肌、肝臟、血液和卵泡中12種QNs的含量。結果表明：每種藥物在麻雞體內經轉化后生成6種以上QNs；不同組織中QNs殘留量差異較大，其中肌肉和血液中QNs代謝快、殘留量低(休藥9 d，殘留量低于19 μg·kg-1)，肝臟和卵泡QNs殘留量相對較高；環丙沙星和諾氟沙星及其轉化產物均在肝臟富集，諾氟沙星在肝臟中代謝尤為緩慢(休藥9 d，QNs殘留量為1 773.7 μg·kg-1)；恩諾沙星在麻雞體內快速轉化成其他QNs，并在卵泡中高度富集，休藥48 h在肝臟、血液和卵泡中轉化率高達100%，卵泡中QNs殘留量達8 327.3 μg·kg-1，因此，恩諾沙星在產蛋雞上使用，可能在雞蛋中會產生大量的QNs殘留。

關鍵詞：喹諾酮類；轉化；麻雞；LC-MS/MS；殘留

喹諾酮類(quinoiones，QNs)是一類人畜通用的化學合成的廣譜抗菌藥，由于這類藥物高效低毒、價格低廉，因此被廣泛應用于畜禽養殖中預防、治療疾病[1-3]。人食用有QNs殘留的動物性農產品后，人體正常的腸道菌群被破壞，從而引起腸道功道紊亂，此類藥物易引起肝損害和關節病變，影響兒童骨骼發育，還可誘發癲癇和神經癥狀；人類長期食用含較低濃度QNs藥物的動物性食品，容易誘導細菌耐藥性的傳遞[4]，甚至產生超級細菌[5]，從而影響該類藥物的臨床療效。美國FDA于2005年宣布禁止用于治療家禽細菌感染的抗菌藥物恩諾沙星的銷售和使用。中國農業部235號公告中規定了環丙沙星、達氟沙星、恩諾沙星、沙拉沙星、二氟沙星、噁喹酸和氟甲喹7種QNs藥物在動物組織和奶中的最高殘留限量為10～500 μg·kg-1，但對雞蛋僅規定噁喹酸殘留限量50 μg·kg-1，對其他喹諾酮類殘留量未有明確規定，喹諾酮類是醫學臨床抗感染至關重要的抗菌藥物， 需嚴格監控其耐藥性動態。杭州市農貿市場和超市銷售的禽蛋采用免疫膠體金試劑盒檢測，QNs陽性率為18.8%，經液相色譜—串聯質譜法(LC-MS/MS)確證后發現，禽蛋中檢出的QNs藥物品種多達12種，其中10.9%的樣品QNs殘留量大于100 μg·kg-1，最高達2 137 μg·kg-1[6]。早在20世紀80年代就已經發現恩諾沙星在動物體內轉化生成具有活性作用的環丙沙星[7]，國內關于不同動物體內恩諾沙星及其轉化生成的環丙沙星的藥代動力學研究已有不少報道[8-9]，但對環丙沙星、恩諾沙星和諾氟沙星在動物體內轉化為其他喹諾酮類藥物的研究卻鮮有報道，尤其是喹諾酮類藥物在卵泡中轉化和殘留規律的研究未見報道，因此，無法解釋目前市售禽蛋中QNs殘留量高且藥殘品種多的原因。為了探索喹諾酮類藥物在畜禽體內的轉化和分布規律及藥物殘留情況，本研究進行了恩諾沙星、環丙沙星和諾氟沙星在雪山麻雞體內的轉化試驗。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1試驗動物

以谷物喂養的雪山麻雞，由杭州志綠生態農業開發有限公司提供。

1.1.2藥品與試劑

鹽酸環丙沙星和鹽酸恩諾沙星(含量98.9%)，由浙江國邦藥業有限公開司提供；諾氟沙星(純度>98.0%)，購自梯希愛(上海)化成工業發展有限公司。喹諾酮免疫膠體金試劑盒(檢測限為20 μg·kg-1)，實驗室自制；喹諾酮類藥物標準物質：氟甲喹Flumequine(簡寫Flu)、諾氟沙星Norfloxacin(簡寫Nor)、依諾沙星Enoxacin(簡寫Eno)、環丙沙星Ciprofloxacin(簡寫Cip)、培氟沙星Pefloxacin(簡寫Pef)、洛美沙星Lomefloxacin(簡寫Lom)、達氟沙星Danofloxacin(簡寫Dan)、恩諾沙星Enrofloxacin(簡寫Enr)、氧氟沙星Ofloxacin(簡寫Ofl)、麻保沙星Marbofloxacin(簡寫Mar)、沙拉沙星Sarafloxacin(簡寫Sar)、二氟沙星Difloxacin(簡寫Dif)均為德國Dr公司生產的純品型有證標準品，購自上海安譜實驗科技股份有限公司；乙腈、甲醇、正己烷均為色譜純。

1.1.3儀器與設備

Waters Xevo TQ-S液相色譜-串聯質譜儀(美國)；METTLER電子天平(中國上海): 感量0.01和0.000 1 g；IKA磁力攪拌器和漩渦混勻器；KH3200DE超聲波儀(中國昆山)；Eppendorf 5810臺式離心機(德國)；N-EVAP氮吹儀(美國)； Thermo 10～100 μL，100～1000 μL，1～5 mL移液器。

1.2方法

1.2.1免疫膠體金法快速檢測雞蛋中喹諾酮類藥物

從周邊的養殖場采集雞蛋樣品，采用實驗室自制的免疫膠體金試劑盒快速篩檢：將雞蛋黃和蛋清一起勻漿制成蛋液，用滴管吸取0.5 mL蛋液，加1 mL復溶劑中搖勻制成待檢溶液；從鋁箔袋中取出膠體金試劑板；用滴管吸取待檢溶液垂直滴加4滴(約125 μL)于試劑板的加樣孔中；加樣后開始計時，在3～5 min內用肉眼觀察結果，結果判定原則參照文獻[10]，篩選出陰性雞蛋，并進一步用LC-MS/MS法確證，選取雞蛋中未檢出喹諾酮類殘留，并以谷物喂養的雞群為試驗動物。

1.2.2給藥和采樣

注射液配制：(1)10 mg·mL-1鹽酸環丙沙星注射液，稱取0.50 g鹽酸環丙沙星于100 mL小燒杯中，加少量1 mol·L-1鹽酸濕潤，加超純水約40 mL攪拌至溶解，用0.1 mol·L-1氫氧化鈉溶液調節pH值至中性，轉移至50 mL容量瓶，加水定容；(2)25 mg·mL-1鹽酸恩諾沙星注射液，稱取1.25 g鹽酸恩諾沙星于100 mL小燒杯中，加約25 mL 0.2 mol·L-1氫氧化鈉溶液攪拌至溶解，用0.5 mol·L-1鹽酸調節pH值至中性，轉移至50 mL容量瓶，加水定容；(3)10 mg·mL-1諾氟沙星注射液：稱取0.50 g諾氟沙星于100 mL小燒杯中，加約25 mL 0.2 mg·L-1氫氧化鈉溶液攪拌至溶解，用0.5 mol·L-1鹽酸調節pH值至中性，轉移至50 mL容量瓶，加水定容。每種注射液分別用針式濾器過0.22 μm膜，無菌分裝成10管，加標識后，4 ℃保存備用。

給藥：從雪山麻雞群中選取個體質量約為1.5 kg的母雞，根據給藥品種分3組，每個實驗組取10只， 在其翅膀上加組別標識，第1組按5 mg·kg-1的劑量胸肌注射鹽酸環丙沙星溶液約0.75 mL，每天2次，連用2 d；第2組以同樣劑量每只注射恩諾沙星溶液約0.3 mL；第3組以10 mg·kg-1每只注射諾氟沙星溶液約1.5 mL，分別在2個點位的左、右胸肌各注射約0.75 mL (表1)。給藥期和停藥期間，各實驗組與對照組雞混養，喂養方式仍以投喂谷物為主，兼采食一些菜葉、草葉和小蟲。

人和的思想融入到與競爭對手的關系中，對手不是一直處于與自己對立的位置，有時候對手恰好是能保證企業常青的動力。

采樣：在停藥后48 h和第9天，分2批宰殺試驗雞，每批每個試驗組各宰殺5只，以同批喂養未用藥且個體質量約為1.5 kg的母雞作為對照；分別取其胸肉、肝臟、血液和卵泡，因單只麻雞的卵泡量少，將每個試驗組同批卵泡合并，用均質器絞碎制成一個樣；肝臟和凝固的血液也同樣處理；將同一試驗組同批的胸肉全剪成約1～2cm小塊，混勻，用四分法取其中一半，絞碎制成1個樣品；給12個試驗組試樣和4個對照組試樣分別加標識，-20 ℃保存，待檢。

表1三種喹諾酮的給藥劑量

Table 1Dosage of three QNs

組別藥品名稱注射液濃度/(mg·mL-1)注射量/(mg·kg-1)注射部位(點數)1環丙沙星105胸肌(1)2恩諾沙星255胸肌(1)3諾氟沙星1010胸肌(2)

1.2.3LC-MS/MS法檢測

組織樣品預處理：稱取2.00 g樣品于50 mL離心管中，每個樣品稱取2份做平行樣， 加入10 mL乙腈溶液，漩渦混勻，超聲5 min，3 220g離心5 min，將乙腈轉入100 mL棕色分液漏斗中，用10 mL乙腈重復提取1次，轉入分液漏斗。提取液中加入10 mL乙腈飽和正己烷溶液，振蕩5 min，將底層乙腈溶液轉入棕色雞心瓶中，加入5 mL正丙醇，45 ℃旋轉蒸發近干，用乙腈轉移至15 mL離心管，氮氣吹干。準確加入2 mL體積分數為30%的乙腈水溶液超聲30 s，加入4 mL乙腈飽和正己烷，旋渦離心5 min，棄去正己烷，取底層乙腈—水溶液過0.22 μm濾膜，待上機測定。

雞蛋和卵泡樣品預處理：稱取2.00 g樣品于15 mL試管中，每個樣品稱取2份做平行樣，加入4 mL以體積分數為2%(V∶V)甲酸酸化的乙腈溶液，漩渦混勻，超聲3 min，3 220g離心5 min，取上清，沉淀用4 mL酸化乙腈重復提取1次，合并上清，定容至25 mL。提取液中加入10 mL乙腈飽和正己烷溶液，振蕩5 min，棄去上層正己烷，重復凈化1次。下層溶液用氮氣吹干，再準確加入1 mL甲醇溶解，然后加入1 mL水超聲30 s，過0.22 μm濾膜，待上機測定。

LC-MS/MS測定的儀器條件：流動相A液為100%乙腈；B液體積分數為0.1%甲酸水溶液，其他條件參照標準[11]，根據色譜保留時間，每種化合物選擇3個碎片離子為定性離子以獲得高選擇性，選取每個化合物豐度最高的碎片為定量離子以獲得高靈敏度；通過計算峰面積外標法定量，按標準方法計算樣品中每種待測組分的含量，測定結果(Xi)用平行測定的算術平均值表示。

2結果與分析

2.1雞蛋及加標樣品的膠體金法檢測結果

2.2LC-MS/MS法檢測結果

試驗發現喹諾酮類藥物在麻雞體內的轉化現象非常明顯，每種藥物經轉化后可檢測到6種以上喹諾酮類藥物殘留；所檢的12種喹諾酮類藥物中檢出率和殘留量最高的是環丙沙星，其次是諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星和恩諾沙星，再次是丹諾沙星，氟甲喹幾乎未檢出，沙拉沙星和麻保沙星僅在后續的沙拉沙星代謝試驗中被檢出，未檢出洛美沙星和雙氟沙星，最常檢出的6種喹諾酮藥物的定性、定量離子對和保留時間見表2。

圖1　雞蛋樣品中喹諾酮殘留的免疫膠體金法檢測結果Fig.1　The quinoiones residue in egg samples determined by the immune colloidal gold detection

檢測結果表明，喹諾酮類藥物在肝臟和卵泡中總殘留量較高:停藥48 h， QNs殘留總量達6 199.5～8 327.4 μg·kg-1(表3)；停藥第9天，

表2六種喹諾酮藥物的定性和定量參數

Table 2Qualitative and quantitative parameters of six QNs drugs

藥物定性離子對定量離子對保留時間/minCip332.1>314.1332.1>288.12.58Enr360.3>245.2360.3>316.32.83Ofl362.2>261.2362.2>318.22.56Nor320.2>233.2320.2>276.32.54Eno321.1>303.1321.1>232.02.53Pef334.2>316.2334.2>290.22.59

表3麻雞不同組織中喹諾酮類藥物殘留量

Table 3The QNs residues in different tissues of Partridge chickens

注射藥物取樣部位停藥天數/d殘留量/(μg·kg-1)FluNorEnoCipPefLomDanEnrOflMarSarDifQNs(對照)胸肉—0003.60001.71.40006.7肝臟—0000000000000全血—0000000000000卵泡—0000000000000環丙沙星胸肉2000273.41.30012.41.9000289.1900011.50002.11.000014.6肝臟20334.953.65481.1683.301.80101.10006655.8901.51.1298.664.901.803.9000371.8全血2000117.400001.6000119.090002.500000002.5卵泡2000452.92.40003.1000458.4900012.40001.3000013.7

續表3

諾氟沙星及其轉化產生的QNs殘留總量還有1 774 μg·kg-1；在肌肉和血液中藥物的殘留量相對較少而且代謝快，停藥48 h，QNs總殘留量為14.0～289.1 μg·kg-1；停藥第9天，QNs總殘留量降為2.5～18.5 μg·kg-1；對照組在肝臟、血液和卵泡中均未檢出QNs(圖2)，僅在胸肌中檢出極少量QNs，可能是雞苗防病用藥殘留。

A: 對照組質譜圖，B～F: 停用Enr 48h的Cip, Nor, Pef, Eno, OFL定性離子和定量離子質譜圖。圖2　卵泡中QNs質譜圖Fig.2　The mass chromatogram of QNs in follicles

2.3環丙沙星在麻雞體內的轉化和分布規律

環丙沙星在麻雞體內的轉化率相對較低，在肝臟中48 h和第9天的總轉化率分別為17.6%和19.7%，肝臟中主要轉化產物為培氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星和依諾沙星，轉化率分別為10.3%，5.0%，1.5%和0.8%；肌肉中的主要轉產物為恩諾沙星，轉化率為4.3%。QNs的富集程度為肝臟>卵泡>胸肌>血液，48 h的總殘留量分別為6 655.8，458.4，289.1和119.0 μg·kg-1，第9天的樣品除肝臟中QNs為371.8 μg·kg-1外，其他3種組織的QNs殘留量都降至≤14.6 μg·kg-1。

2.4恩諾沙星在麻雞體內的轉化和分布規律

恩諾沙星在麻雞體內的特點是轉化率高、在卵泡中高度富集、產物代謝慢。停藥48 h時，在肝臟、血液和卵泡中轉化率高達100%；其代謝產物在不同組織中的富集程度為卵泡>肝臟>胸肉>血液，停藥48 h肝臟中QNs為2 580.9 μg·kg-1；停藥第9天，肝臟中QNs仍有240.0 μg·kg-1；4種組織中，藥物殘留總量最高的是停藥48 h的卵泡樣品，QNs殘留總量高達8 327.1 μg·kg-1，為同期肝臟中QNs殘留量的3.2倍，該樣品中同時檢出6種QNs，其中環丙沙星、培氟沙星、諾氟沙星、依諾沙星和氧氟沙星含量分別為7 164.1，533.9，481.3，77.4和68.2 μg·kg-1(圖2)及少量的丹諾沙星，未檢出恩諾沙星；停藥第9天，卵泡中QNs還有244.4 μg·kg-1。

2.5諾氟沙星在麻雞體內的轉化與分布規律

諾氟沙星在麻雞體內轉化所生成的QNs在不同組織中富集程度與環丙沙星相似：肝臟>卵泡>胸肌>血液；其特點是：(1)盡管用藥量是環丙沙星的2倍，停藥48 h，各種組織中的QNs總量均低于注射Cip所產生的QNs總量，肝臟中QNs殘留量為6 199.5 μg·kg-1，但代謝慢，停藥第9天，其QNs仍有1 773.7 μg·kg-1。(2)肝臟中所生成的QNs品種較多且比例較均衡，其中Cip，Nor和Eno分別占36.9%，29.5%和29.2%(圖3)。(3)與恩諾沙星相比轉化率較低，停藥48 h時，肝臟和卵泡中轉化率分別60.8%和32.2%。

圖3　肝臟各種QNs所占比例Fig.3　The rate of QNs in liver

3結論與討論

試驗結果表明：不同組織中QNs殘留量差異大，肌肉和血液中QNs殘留量低且代謝快(休藥9 d，殘留量低于19 μg·kg-1)；但肝臟和卵泡QNs殘留量相對較高，與劉俊華等[12]報道的肉雞肝臟中QNs的消除比肌肉中慢情況相符；Cip，Enr，Nor停藥第9天雞肝中的QNs均>100 μg·kg-1，與周凡等[13]報道恩諾沙星對中華鱉肝臟酶活的影響至少持續到注射后10 d相似。針對各種動物不同用藥量及各種用藥方式休藥期的制定需要更多實驗數據的支撐，使之更加具體化。

環丙沙星、恩諾沙星和諾氟沙星在麻雞體內經轉化后均生成6種以上QNs，說明單種喹諾酮藥物在動物體內可轉化生成多種喹諾酮藥物，甚至使用獸用QNs藥物品種如Enr可在動物體內轉化生成多種人用QNs藥物：Cip，Nor，Eno和Ofl；不但恩諾沙星可轉化成環丙沙星，環丙沙星也有少量轉化成恩諾沙星，說明在動物體內喹諾酮類藥物之間存在復雜的轉化關系，其他QNs的轉化規律有待進一步深入研究。

環丙沙星和諾氟沙星及其轉化產物在肝臟富集，但恩諾沙星轉化生成的QNs在卵泡中高度富集，最高達8 327.3 μg·kg-1，為肝臟中的3.2倍，因此，恩諾沙星在雞上的使用，雞蛋中可能產生大量的QNs殘留。目前，杭州市售禽蛋中QNs藥物殘留率高的現象與2006年王長青[14]報道的東臺市雞蛋中QNs殘留的情況相似，而且前者比后者更為嚴重，可能與近幾年禽流感的爆發及細菌耐藥性逐漸上升促使養殖業增加用藥有關。出于對食品安全和人類用藥安全的考慮，應加強動物源性食品和農產品中喹諾酮類藥物殘留的監測，盡快推進市場準入和產地準出制度實施，與之配套的現場快速檢測方法的研究開發也十分必要。

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(責任編輯盧福莊)

Studies on transformation and distribution rules of quinolones in Partridge chicken

LIU Ai-chun1， LIU Chao1， ZHAO Yun1， CHEN Xiao-hui2

( 1.HangzhouAcademyofAgriculturalSciences，Hangzhou310024，China; 2.ZhilyuEcologicalAgricultureDevelopmentCo.，Ltd.，Hangzhou311121，China)

Abstract:The Partridge chickens whose eggs were quinoiones (QNs) negative tested by the immune colloidal gold rapid detection were used as the experimental materials. The chickens were injected twice each day for two consecutive days with 5 mg·kg-1ciprofloxacin， 5 mg·kg-1enrofloxacin and 10 mg·kg-1norfloxacin， respectively. LC-MS/MS analysis was performed to detect the residues of twelve quinoiones in muscle， liver， blood and follicles. The results showed that each drug could be converted into six or more QNs drugs in chicken. Moreover， the residual amount of QNs varied in different tissues. The QNs residues in muscle and blood were lower and had faster metabolic rate (the residues were less than 19 μg·kg-1at the 9th withdrawal day) than those of other tissues， while the residual amount of QNs were higher in liver and follicles. The ciprofloxacin， norfloxacin and their transformation products were enriched in liver， and the norfloxacin metabolism rate in liver was slow (the residue of QNs was 1 773.7 μg·kg-1at the 9th withdrawal day). The enrofloxacin in chickens was rapidly converted into other QNs， which was highly enriched in follicles. The conversion rate of enrofloxacin was up to 100% in liver， blood and follicles at the 48th withdrawal hour after injection with enrofloxacin. The residues of QNs in follicles was up to 8 327.3 μg·kg-1. Therefore， the use of enrofloxacin in layers might result in large amounts of QNs residues in eggs.

Key words:quinolones; transformation; Partridge chicken; LC-MS/MS; residue

DOI:10.3969/j.issn.1004-1524.2016.05.04

收稿日期：2015-11-24

基金項目：杭州市社會發展科研專項(20130533B24)

作者簡介：柳愛春(1972—)，女，浙江永康人，高級工程師，從事農產品安全檢測和相關的科研工作。E-mail： liuaichun01@163.com

中圖分類號：S859.79+6

文獻標志碼：A

文章編號：1004-1524(2016)05-0736-07

浙江農業學報ActaAgriculturaeZhejiangensis， 2016，28(5): 736-742

http://www.zjnyxb.cn

柳愛春，劉超，趙蕓，等. 喹諾酮類藥物在麻雞體內的轉化和分布規律 [J].浙江農業學報，2016，28(5): 736-742.