類風濕關節炎患者靜脈血栓栓塞發生率的Meta分析

杜文婷,婁小平,鄭　曉,趙貝貝,申紅霞

(鄭州大學第一附屬醫院護理部　450000)

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類風濕關節炎患者靜脈血栓栓塞發生率的Meta分析

杜文婷,婁小平△,鄭曉,趙貝貝,申紅霞

(鄭州大學第一附屬醫院護理部450000)

[摘要]目的系統分析和評價類風濕關節炎患者發生靜脈血栓栓塞的風險程度。方法電子檢索已發表的國內外關于類風濕關節炎患者發生靜脈血栓栓塞的相關文獻，采用RevMan5.1軟件進行數據分析，對于無法合并的數據采用描述性分析。結果共納入10篇文獻，對靜脈血栓栓塞發生率、深靜脈血栓發生率、肺動脈血栓栓塞發生率3個指標進行Meta分析，各指標RR值及95%CI分別為：2.00(1.71,2.33)、2.31(1.84,2.90)、2.25(2.23,2.28)。結論類風濕關節炎患者發生靜脈血栓栓塞的風險程度高于非類風濕關節炎患者。

[關鍵詞]關節炎，類風濕；靜脈血栓；Meta分析

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)是指血液在靜脈內不正常地凝結，使得血管完全或不完全阻塞的一種病癥[1]，主要包括深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)及肺動脈血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PE)兩種類型，病死率極高，患者30 d病死率可達11%～30%[2]。手術、重大創傷和惡性腫瘤等已被證明是VTE的確定危險因素，但近年來不斷有研究發現，慢性炎癥性疾病可能也是VTE的風險因素之一[3]。類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是常見的慢性炎癥性疾病之一，關于RA是否是VTE的風險因素尚有爭議。為了明確RA與VTE的關系，本研究對檢索到的文獻進行Meta分析，現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1資料來源計算機檢索或文獻追溯Pubmed(Medline)、Cochrane、Embase、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)、萬方等數據庫，檢索時間為1985～2015年。檢索詞為：pulmonary embolism、deep venous thrombosis、venous thromboembolism and rheumatoid arthritis和肺栓塞、深靜脈血栓、靜脈血栓栓塞和類風濕關節炎。

1.2文獻納入標準(1)國內外公開發表的關于RA患者DVT、肺血栓、深靜脈血栓栓塞的一次文獻。(2)RA及靜脈血栓都有明確的診斷標準。(3)有原始數據且提供OR值和95%CI，或通過數據可計算得到的。(4)研究結果包括至少一個的預測因素。

1.3文獻排除標準參照Wells提供的NOS標準，對文獻進行質量評價并刪除以下文獻：(1)實驗設計不嚴謹、統計方法不正確者。(2)重復發表的論文、研究。(3)無可用數據或無對照組文獻。

1.4統計學處理采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2版統計軟件進行統計分析。對OR值進行異質性檢驗，當不存在異質性時，采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。采用漏斗圖檢測文獻的發表偏倚。如果出現異質性，則根據異質性的來源進行亞組分析及敏感性分析來判斷結果的穩定性。

2結果

2.1文獻檢索結果及方法質量學評價經過初篩，共檢索到378篇文獻，經2名研究者分別閱讀摘要后篩選出15篇文獻。經過全文閱讀，篩選出無可用數據的文獻2篇、由于分組方式不同無法納入研究的病例對照研究3篇，最終納入10篇文獻[4-13]，發表語種均為英文。其中隊列研究8篇、橫斷面研究2篇。RA組病例累計5 376 363例，對照組累計898 953 354例。NOS評分平均為7.3分，其中有7篇文獻大于或等于7分，見表1。

2.2異質性檢驗經異質性檢驗顯示，VTE發生率、DVT發生率的異質性較大(P<0.01)，按Meta分析要求采用隨機效應模型，并進行亞組分析。PE發生率異質性檢驗差異無統計學意義(P>0.05)，按Meta分析要求采用固定效應模型進行Meta分析。

表1　納入研究的一般情況及方法質量學評價

ICD：國際疾病分類。

2.3Meta分析結果

2.3.1RA患者VTE發生率的Meta分析文獻[4-13]報道了VTE的發生情況。VTE發生率的RR值(95%CI)為2.00(1.71,2.33)。將RA患者VTE發生率按地域分組，北美洲、歐洲、亞洲、大洋洲的RR值(95%CI)分別為1.95(1.40,2.71)、1.93(1.64,2.28)、2.82(2.42,3.29)、0.83(0.26,2.69)。組間異質性為80.0%，見圖1。

2.3.2RA患者DVT發生率的Meta分析文獻[4,6-8,12]報道了DVT的發生情況。DVT發生率的RR值(95%CI)為2.31(1.84,2.90)。將RA患者DVT發生率按地域分組，北美洲、歐洲、亞洲的RR值(95%CI)分別為1.95(1.80,2.12)、2.15(1.75,2.63)、3.26(2.72,3.92)，組間異質性為92.1%，見圖2。

2.3.3RA患者PE發生率的Meta分析文獻[4,6-8,12]報道了PE的發生情況。RA患者PE的發生率的RR值(95%CI)為2.25(2.23～2.28)。組內異質性I2為0%，見圖3。

2.3.4敏感性分析對研究結果存在異質性的兩個研究因素：VTE發生率、DVT發生率分別應用隨機效應模型和固定效應模型計算合并的OR值(95%CI)，結果基本相同且隨機相應模型區間估計大于固定效應模型，本次研究的結果基本可靠，見表2。

表2　固定效應模型和隨機效應模型計算結果比較

圖1　RA患者VTE發生率的Meta分析

圖2　RA患者DVT發生率的Meta分析

圖3　RA患者PE發生率的Meta分析

3討論

3.1相對于非RA患者，RA患者VTE、DVT、PE的發生率明顯增高RA患者VTE發生率的RR值(95%CI)為2.00(1.71,2.33)，經過亞組分析，各亞組間RR值為0.83～2.82，各亞組的組內異質性較大，可能是由于原始文獻所選取的研究對象不同，部分文獻選取的研究對象為非住院患者而另一部分研究選取的對象為住院患者或者是急診患者。也可能是由于各個研究開始時間、持續時間不同，導致的組內異質性較大。本次Meta分析還檢索到2篇關于VTE患者RA患病率的病例對照研究[14-15]，但由于分組方式不同，無法納入本研究。2篇病例對照研究顯示VTE組患者RA患病率的OR、IRR值分別為1.5 (1.2,1.9)、3.0(1.4,6.4)，說明RA是VTE的風險因素。

研究結果顯示，RA患者DVT、PE發生率的RR值分別為2.31(1.84,2.90)、2.25(2.23,2.28)。在RA患者DVT發生率的Meta分析中，各亞組間RR值為1.95～3.26。本次Meta分析檢索到1篇關于DVT患者RA患病率的病例對照研究[16]，其OR值為1.92(1.46,2.53)，提示RA是DVT發生的風險因素。

到目前為止，并沒有研究能證明RA是靜脈血栓栓塞發生的確定危險因素及RA患者靜脈血栓栓塞的發病機制。Virchow在1856年提出靜脈血栓栓塞的發生有三大危險因素：即血流滯緩、血管內膜損傷、血液高凝狀態。而RA作為一類自身免疫性疾病，同時具有慢性炎癥性的特征，已經被證明可以促進凝血、影響抗凝通路、抑制纖溶從而使血液處于高凝狀態[17]，同時也會導致內皮功能紊亂[18]。在RA患者的治療中，非甾體類抗炎藥與糖皮質激素是較為普遍的治療藥物，而有研究證明，非甾體類抗炎藥可導致前列環素I2 (prostacyclin,PGI2)與血栓素A2(thromboxane A2,TXA2) 失衡，從而導致血栓形成的風險增加[19]。而在丹麥，Johannesdottir等[20]進行了一項基于全國性數據庫的病例對照研究中證明，糖皮質激素的使用，也是靜脈血栓栓塞的風險因素之一。除此之外，由于疼痛導致的活動障礙、關節腫脹導致的受壓迫部位血流障礙受限都會導致血流滯緩，這些因素都增加了靜脈血栓栓塞發生的風險。

3.2本研究的局限性盡管本研究納入的文獻質量均較高，但仍存在一定的局限性。(1)發表偏倚，可能由于部分研究結果為陰性未能發表；(2)本次研究納入的都為觀察性研究，沒有實驗性研究。因此，只能說明RA與VTE之間有聯系，但并不能證明RA與VTE的因果關系；(3)大部分研究是基于醫療的數據庫，可能會出現記錄不準確或時效性差的現象；(4)由于RA患者患病后更多的需要醫療的幫助，因此他們的信息更容易出現在數據庫中，可能會導致結果的偏差。

綜上所述，本文的Meta分析結果發現，RA患者發生VTE的危險度明顯增加。而VTE的發生可導致高致殘率及高病死率，因此，筆者建議醫生加強對RA患者的風險評估。研究者可以進一步的研究RA患者VTE的發病機制，進一步為RA患者VTE的預防提供可靠的依據。

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Meta-analysis on incidence of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis

Du Wenting,Lou Xiaoping△,Zheng Xiao,Zhao Beibei,Shen Hongxia

(Department of Nursing,First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou,Henan 450000,China)

[Abstract]ObjectiveTo systematically analyze and assess the risk of venous thromboembolism in the patients with rheumatoid arthritis(RA).MethodsThe related literatures on the venous thromboembolism occurrence in the patients with RA published at home and abroad were performed the electronic retrieval.The obtained data were analyzed by adopting the RevMan5.1 software.The data unable to merge were analyzed by adopting the descriptive analysis method.ResultsA total of 10 related papers were included.The 3 indicators of venous thromboembolism occurrence rate,deep vein thrombosis occurrence rate and pulmonary thromboembolism occurrence rate were performed the meta analysis.The RR and 95%CI of the occurrence rates of venous thromboembolism,deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism were 2.00(1.71,2.33),2.31(1.84,2.90),2.25(2.23,2.28) respectively.ConclusionThe risk degree of venous thromboembolism occurrence in the RA patients is higher than that in the non-RA patients.

[Key words]arthritis,rheumatoid;venous thromboembolism;Meta-analysis

doi:·循證醫學·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.09.027

作者簡介：杜文婷(1989-)，碩士在讀，主要從事臨床護理方面研究。△通訊作者，E-mail:louxiaoping@163.com。

[中圖分類號]R593.22

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)09-1244-05

(收稿日期：2015-09-13修回日期：2015-12-06)