新型環(huán)己烯酮衍生物的合成

王玉婷, 王現(xiàn)全, 張　藶, 涂　紅, 李　凱, 尹振東, 陳和舉, 歐陽貴平*

(1. 貴州大學(xué) 精細(xì)化工研究開發(fā)中心，貴州 貴陽　550025; 2. 山東先達(dá)化工有限公司,山東 濟(jì)南　250000)

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新型環(huán)己烯酮衍生物的合成

王玉婷1, 王現(xiàn)全2, 張藶1, 涂紅1, 李凱2, 尹振東1, 陳和舉1, 歐陽貴平1*

(1. 貴州大學(xué) 精細(xì)化工研究開發(fā)中心，貴州 貴陽550025; 2. 山東先達(dá)化工有限公司,山東 濟(jì)南250000)

摘要：根據(jù)活性基團(tuán)拼接原理，以烯草酮為先導(dǎo)化合物，通過修飾其肟醚位，引入具有除草活性的環(huán)苯草酮肟醚結(jié)構(gòu)，設(shè)計并合成了一個新型的環(huán)己烯酮衍生物(7)。以對氯苯酚為原料，經(jīng)取代、還原、鹵代、肟醚化、水解等5步反應(yīng)制得O-[2-(4-氯苯氧基)丙基]-羥胺鹽酸鹽(5); 5與5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羥基-2-丙酰基-2-環(huán)己烯-1-酮反應(yīng)合成了7，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR, ESI-MS和元素分析表征。

關(guān)鍵詞：烯草酮; 肟醚; 環(huán)己烯酮; 活性基團(tuán)拼接原理; 合成

部分除草劑由于長期使用，均已出現(xiàn)雜草抗性。藥效降低，環(huán)境污染較大等問題，已成為制約除草劑效果的主要因素，新型除草劑的研發(fā)迫在眉睫[1-3]。

環(huán)己烯酮類除草劑以乙酰輔酶A羧化酶為作用靶標(biāo)，具有作用機(jī)制獨(dú)特和選擇性較高等優(yōu)點(diǎn)[4-6]。該類除草劑的主要有效成分包括：烯草酮(A, Chart 1)，三甲基苯草酮，烯禾啶，吡喃草酮，噻草酮，環(huán)苯草酮(B, Chart 2)和丁苯草酮等。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為：5-位為含硫或氧原子烷基、苯基，肟醚位為氯代烯丙基或苯基[7-14]。

本文根據(jù)活性基團(tuán)拼接原理，以A為先導(dǎo)化合物，通過修飾其肟醚位，引入具有除草活性的環(huán)苯草酮肟醚結(jié)構(gòu)，設(shè)計并合成了7。以對氯苯酚為原料，經(jīng)取代、還原、鹵代、肟醚化、水解等5步反應(yīng)制得O-[2-(4-氯苯氧基)丙基] -羥胺鹽酸鹽(5); 5與5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羥基-2-丙?；?2-環(huán)己烯-1-酮(6)反應(yīng)合成了一個新型的環(huán)己烯酮衍生物——2-【1-{[2-(4-氯苯氧基)丙氧基]亞氨基}丙基】-5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羥基-2-環(huán)己烯-1-酮(7, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR, ESI-MS和元素分析表征。

Scheme 1

Chart 1

Chart 2

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀；JEOL-500 MHz型核磁共振波譜儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；IR Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent 1100 MSD-Trap-VL型質(zhì)譜儀。

6按文獻(xiàn)[15]方法合成;其余所用試劑均為化學(xué)純。

1.2合成

(1) 2-(4-氯苯氧基)丙酸甲酯(1)的合成

在圓底燒瓶中加入對氯苯酚5.00 g(38.89 mmol)和無水DMF 20 mL，攪拌使其溶解；加入K2CO38.14 g，于60 ℃反應(yīng)1 h。緩慢滴加2-氯丙酸甲酯5.04 g(41.12 mmol)和KI 0.5 g，于80 ℃反應(yīng)4 h(TLC檢測)。用水(3×30 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑A：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶25]純化得淡黃色液體1 8.10 g，產(chǎn)率97%;1H NMRδ: 7.28(d,J=7.0 Hz, 2H), 6.90(d,J=7.0 Hz, 2H), 4.96(q,J=6.7 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 1.47(d,J=6.8 Hz, 3H);13C NMR: 172.20, 156.62, 129.79, 125.51, 117.39, 71.84, 52.45, 18.63。

(2) 2-(4-氯苯氧基)-1-丙醇(2)的合成

冰浴冷卻下，在三口燒瓶中加入LiAlH41.72 g和無水THF 10 mL，攪拌5 min;加入AlCl31.01 g,攪拌15 min;緩慢滴加1 8.10 g(37.74 mmol)的無水THF(20 mL)溶液，滴畢(1 h)，反應(yīng)15 min(TLC檢測)。用飽和Na2SO4溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得無色液體2 5.35 g，產(chǎn)率76%;1H NMRδ: 7.26(d,J=9.4 Hz, 2H), 6.94(d,J=9.4 Hz, 2H), 4.48～4.41(m, 1H), 3.69～3.54(m, 2H), 1.26(d,J=6.8 Hz, 3H);13C NMRδ: 157.77, 129.88, 125.76, 117.80, 75.94, 65.85, 16.46; IRν: 3 400 cm-1。

(3) 2-氯異丙基-對氯苯基醚(3)的合成

在干燥圓底燒瓶中加入二氯亞砜6.3 mL和干燥CH2Cl230 mL，加熱至回流；緩慢滴加2 5.35 g(28.68 mmol)的CH2Cl2(10 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)6 h。減壓除溶，向殘余物中滴加3滴吡啶，于80 ℃反應(yīng)0.5 h(TLC檢測)。依次用水(30 mL)和10%NaHCO3溶液(2×30 mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶10)純化得淡黃色液體3 5.25 g，產(chǎn)率89.4%;1H NMRδ: 7.26(d,J=8.3 Hz, 2H), 6.94(d,J=8.3 Hz, 2H), 4.66(dd,J=10.7 Hz, 5.5 Hz, 1H), 3.80～3.70(m, 2H), 1.29(d,J=6.0 Hz, 3H)。

(4)O-[2-(4-氯苯氧基)異丙基]-2-丙酮肟(4)的合成

在三口瓶中加入丙酮肟2.06 g(28.18 mmol)和無水DMF 10 mL，攪拌使其溶解；分次加入NaH 0.94 g，加畢，反應(yīng)1 h。緩慢滴加3 5.25 g(25.59 mmol)，反應(yīng)10 h(TLC檢測)。用水(3×30 mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶30)純化得淡黃色液體4 4.00 g，產(chǎn)率65%;1HNMRδ: 7.26(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.92(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.70～4.55(m, 1H), 4.00(qd,J=11.6 Hz, 5.4 Hz, 2H), 1.69(d,J=43.6 Hz, 6H), 1.19(d,J=6.3 Hz, 3H);13C NMRδ: 157.24, 155.11, 129.39, 124.52, 117.92, 75.78, 72.96, 21.45, 16.97, 15.57。

(5) 5的合成

在圓底燒瓶中加入4 4.00 g(16.44 mmol)和濃HCl 2.5 mL，攪拌下于80 ℃反應(yīng)6 h(TLC檢測)。減壓蒸除溶劑，析出晶體，用混合溶劑[V(甲醇) ∶V(CH2Cl2)=1 ∶8] 20 mL重結(jié)晶得白色晶體5 1.76 g，產(chǎn)率45%;13C NMR: 157.59, 129.42, 124.52, 117.17, 75.41, 64.98, 15.59; ESI-MSm/z: {[M+H]+}202.0。

(6) 7的合成

在三口燒瓶中加入5 1.76 g(7.42 mmol)，用12%NaOH溶液調(diào)至pH 8，加入6 1.90 g(7.02 mmol)，反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測)。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶35)純化得7 2.41 g，產(chǎn)率72%;1H NMRδ: 7.27～7.22(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.97～6.89(d,J=8.9 Hz, 2H), 4.70～4.58(m, 1H), 4.14～3.84(m, 3H), 2.79(dd,J=14.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.50～2.12(m, 6H), 1.92(d,J=28.2 Hz, 1H), 1.83～1.38(m, 4H), 1.22～1.12(m, 8H), 0.96(dt,J=14.9 Hz, 7.2 Hz, 1H), 0.78(t,J=7.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 170.87, 159.01, 157.23, 155.47, 129.71, 124.52, 118.27, 111.29, 76.04, 72.96, 60.48, 42.31, 36.42, 30.66, 23.56, 21.78, 21.17, 16.95, 15.83, 14.53, 10.22; ESI-MSm/z: 454.1{[M+H]+}, 476.1{[M+Na]+}, 492.1{[M+K]+}; Anal.calcd for C23H32NO4SCl: C 60.90, H 7.13, N 3.08, S 7.05; found C 60.88, H 7.28, N 3.10, S 7.06。

2結(jié)果與討論

2.1合成

合成1時，以DMF為溶劑，不加KI,產(chǎn)率較低，其可能原因?yàn)椋悍恿u基氧原子上的電子分散在苯環(huán)上，親核性較弱，不易發(fā)生成醚反應(yīng)。加入KI，氯代物碳原子的正電性增強(qiáng)，酚鹽負(fù)離子易發(fā)生取代反應(yīng)。

合成2時，THF使用前需進(jìn)行無水處理(加Na過夜，1%CaH回流4 h，重蒸)。2后處理時容易吸附。用飽和硫酸鈉溶液猝滅反應(yīng)比NaOH溶液更容易處理，經(jīng)多次萃取即可減少吸附。

合成3時，必須使用吡啶催化，其原因在于：醇與亞硫酰氯反應(yīng)生成過渡態(tài)氯代亞硫酸酯，性質(zhì)較穩(wěn)定，產(chǎn)率很低。加入弱親核試劑(如吡啶)可與氯代亞硫酸酯和生成的氯化氫反應(yīng)成鹽，利于反應(yīng)進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：吡啶催化效果優(yōu)于DMF和三乙胺。

1～4均為液體，純度均較高(>90%)， 5可通過重結(jié)晶提純。反應(yīng)路線操作方便，后處理簡單。

2.2表征

由2的IR分析可見，3 400 cm-1處特征峰為羥基吸收峰，1 596, 1 489, 1 450 cm-1處特征峰為苯環(huán)伸縮振動吸收峰。由7的1H NMR分析可見，δ7.27～7.22和δ6.97～6.89處吸收峰為苯環(huán)氫特征峰，δ4.14～3.84處吸收峰為1,2-H特征峰。由7的13C NMR分析可見，δ170.87處吸收峰為3-C特征峰，δ129.71, 124.52, 118.27, 111.29為苯環(huán)碳特征峰。由7的ESI-MS分析可見，454.1為{[M+H]+}峰,476.1為{[M+Na]+}峰,492.1為{[M+K]+}峰。

參考文獻(xiàn)

[1]Wtueg G, Quadranti M, Zoschke A. Herbicide research and development:Challenges and opportunities[J].European Weed Research Society Weed Research,2007,47:271-275.

[2]劉長令. 國內(nèi)外新農(nóng)藥品種的研究進(jìn)展[J].農(nóng)化新世紀(jì),2008,7:18-20.

[3]Zhang M H, Gao S, Zhang Z J. Performance of the cyclohexanedione herbicide market[J].Agrochemicals,2012,51(2):79-89.

[4]Wang S, Zhang R Q, Ye F. Research developments on acetyl-coacarboxylase inhibitors[J].Pesticide Science and Administration,2003,24(10):26-32.

[5]王恒亮,吳仁海,職倩倩，等. 除草劑作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].河南農(nóng)業(yè)科學(xué),2013,12:11-15.

[6]Tong L. Acetyl-coenzyme a carboxylase:Crucial metabolic enzyme and attractive target for drug discovery[J].Cellular and Molecular Life Sciences,2005,(16):1784-1803.

[7]張靜. 我國除草劑的登記現(xiàn)狀及其發(fā)展趨勢分析[D].保定:河北農(nóng)業(yè)大學(xué),2013.

[8]張一賓. 環(huán)己烯酮類除草劑的品種、市場及發(fā)展[J].世界農(nóng)藥,2011,06:26-28.

[9]成四喜,李海屏，劉尚鐘,等. 世界農(nóng)藥新化合物研發(fā)的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢[J].農(nóng)藥研究與應(yīng)用,2008,05:7-9.

[10]王芳. 除草劑烯草酮的合成研究[D].長春:吉林大學(xué),2006.

[11]孫洪濤,劉長令. 水田除草劑環(huán)苯草酮[J].農(nóng)藥,2005,12:558-573.

[12]逯州,侯志廣,王巖,等. 吡喃草酮在不同類型土壤環(huán)境中降解行為[J].農(nóng)藥,2010,05:353-355.

[13]唐韻. 除草劑最新品種介紹[J].農(nóng)藥市場信息,2012,22:36.

[14]Li Z G, Lin J. Recent advances in cyclohexadiones herbicide[J].Agrochemicals,2010,07:478-499.

[15]UIf M, Meyer N, Kast J,etal. Cyclohexenone oxime ethers,their preparation,intermediates for their preparation and their use as herbicides:US 5 228 896(A)[P].1993.

Synthesis of A Novel Cyclohexanedione Derivative

WANG Yu-ting1,WANG Xian-quan2,ZHANG Li1,TU Hong1,>LI Kai2,YIN Zhen-dong1,CHEN He-ju1,OUYANG Gui-ping1*

(1. Center for Research and Development of Fine Chemicals, Guizhou University, Guiyang 550025, China 2. Shandong Cynda Chemical Co., LTD., Jinan 250000, China)

Abstract：Herbicidal activity structure of profoxydim oxime-ether was introduced by modifying the oxime-ether structure of clethodim, according to the active-group combination principle. O-[2-(4-chlorophenoxy)propyl]-hydroxylamine hydrochloride(5)was obtained by substitution, reduction, halogenation, oxime etherification and hydrolysis, using p-chlorophenol as starting materials. A novel cyclohexanediones derivative was designed and synthesized by the reaction of 5 with 5-[2-(ethylthio)proplyl]-3-hydroxy-2-propionyl-2-cyclohexen-1-one. The structure was characterized by1H NMR,13C NMR, IR, ESI-MS and elemental analysis.

Keywords：clethodim; oxime ether; cyclohexanedione; active-group combination principle; synthesis

收稿日期：2016-01-04

基金項(xiàng)目：企業(yè)委托“藥物創(chuàng)制研究開發(fā)”項(xiàng)目(H140192)

作者簡介：王玉婷(1990-)，女，漢族，山西運(yùn)城人，碩士研究生，主要從事新型除草劑的設(shè)計與合成研究。 E-mail: 1096039689@qq.com通信聯(lián)系人： 歐陽貴平，教授， E-mail: oygp710@163.com

中圖分類號：O621.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.16017