苯甲酸阿格列汀關鍵中間體合成工藝改進

高　尚，俞傳明*，何人寶，金逸中（.浙江工業大學藥學院，長三角綠色制藥協同創新中心，綠色制藥技術與裝備教育部重點實驗室，浙江　杭州3004；.浙江永太科技股份有限公司，浙江　臨海　3706）

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苯甲酸阿格列汀關鍵中間體合成工藝改進

高尚1，俞傳明1*，何人寶2，金逸中2
（1.浙江工業大學藥學院，長三角綠色制藥協同創新中心，綠色制藥技術與裝備教育部重點實驗室，浙江杭州310014；2.浙江永太科技股份有限公司，浙江臨海317016）

摘要：報道了苯甲酸阿格列汀的關鍵中間體(R）-2-[(6-(3-Boc-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H）-基）甲基]芐腈的合成方法，通過優化反應溶劑和縛酸劑，改進投料用量，有效避免了反應雜質生成的同時降低了反應成本，使路線更加適合工業化生產。

關鍵詞：苯甲酸阿格列?。恢虚g體；異丙醇；工藝優化

0　前言

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是一類由于胰島素絕對或相對缺乏或胰島素生物活性降低，或者以上二者共同引起之體內代謝失調及高血糖狀態[1]。隨著社會的發展，人類生活水平逐步提高，糖尿病患者也越來越多，目前僅中國糖尿病患者就達1.14億，形勢相當嚴峻[2]。因此開發具有高效的抗糖尿病藥物顯得尤為重要。在眾多抗糖尿病藥物的研究中，二肽基肽酶（DPP-IV）抑制劑因其作用靶點獨特，副作用小，已成為當前研究的熱門領域。

苯甲酸阿格列?。ńY構式如圖1），化學名稱為（R）-2-[（6-（3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1（2H）-基）甲基]芐腈苯甲酸鹽，是日本武田公司開發的一種DPP-IV抑制劑，于2010年在日本上市，2013年獲美國FDA批準上市并于同年進入中國市場。目前關于該藥物的合成路線主要有四條[3-10]，其中以6-氯-3-甲基尿嘧啶和2-氰基溴芐為原料反應得到中間體A，中間體A再與（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽反應后與苯甲酸成鹽得終產物苯甲酸阿格列汀是最主要的合成路線。但由于（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽有兩個氨的活性位置，容易同時與中間體A反應生成雜質且不易分離除去。專利CN102942556A報道了用（R）-3-Boc-氨基哌啶代替（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽與中間體A反應得到中間體B，再在酸性條件下脫Boc，隨后與苯甲酸成鹽得最終產物，從而避免了反應選擇性的問題。但該報道采用乙醇作溶劑，由于乙醇的親核性過強而容易參與反應導致雜質生成。本文在該路線的基礎上在對合成中間體B的反應進行了溶劑和縛酸劑的重篩選，又考慮到（R）-3-Boc-氨基哌啶與合成中間體A所需的成本，本文對投料比進行了調整，有效降低了反應成本。

圖1　相關化合物結構式

1　實驗部分

1.1儀器及試劑

Büchi B-540熔點儀，Varian-400（400 MHz）核磁共振儀，Thermo Finnigan LCQ Advantage（EI）質譜儀。

2-（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈（自制，純度＞99.5%），（R）-3-Boc-氨基哌啶（外購，純度＞99%），碳酸鉀（AR），碳酸鈉（AR），碳酸氫鈉（AR），氫氧化鈉（AR），甲醇（AR），乙醇（AR），異丙醇（AR），乙酸乙酯（AR）等。

1.2合成路線

Scheme 1

1.3實驗步驟

以（R）-3-Boc-氨基哌啶和中間體A在碳酸鉀作縛酸劑，異丙醇作溶劑，加熱條件下反應為例（Scheme 1）。

向三口燒瓶中分別加入（R）-3-Boc-氨基哌啶，中間體A和碳酸鉀，再加入異丙醇作溶劑，機械攪拌并加熱，10 h后停止加熱，減壓抽濾，用少量異丙醇洗滌濾渣，洗滌液與濾液合并后自然冷卻析出大量白色沉淀，減壓抽濾，烘干，得白色固體，收率91%，純度99.3%。

數據表征：m.p.151.4℃～152.2℃；1H NMR （400 MHz，CDCl3）：δ7.66（d，1H），7.54（t，1H），7.36（t，1H），7.17（d，1H），5.36（s，1H），5.26（q，2H），4.50（s，1H），3.72（s，1H），3.29（s，3H），3.21（s，1H），2.89（s，1H），2.63（d，2H），1.76（dd，4H），1.40（s，9H）. MS-ESI:440[M+H]+。

2　結果與討論

分別考察了溶劑的種類，堿的種類及中間體A的用量，實驗結果如表1所示。從表1可以看出，當反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等質子性溶劑時，反應能在短時間內完成；當使用乙酸乙酯等非質子性溶劑時，即使延長反應時間，（R）-3-Boc-氨基哌啶仍然無法完全消失，原因可能是質子性溶劑提供的質子能與哌啶環上的氮形成氫鍵使其溶劑化，從而分散負電荷，使負離子穩定，有利于親核反應的進行。但以甲醇或乙醇作溶劑時，其本身極易與中間體A反應而產生大量副產物，大大降低了反應收率；而異丙醇同樣可以提供質子，且由于其空間位阻較大，不易與中間體A反應產生副產物，實驗證明其作溶劑時，反應可在10 h內完成，薄層色譜幾乎檢測不到溶劑與中間體A反應的雜質生成，目標產物收率顯著提高。在對縛酸劑的考察中發現，固體無機堿效果優于有機胺類，其中以碳酸鉀做縛酸劑時收率最高，但氫氧化鈉做縛酸劑時因堿性太強使反應產生大量雜質，而有機胺類做縛酸劑時由于堿性偏弱而導致反應速度很慢。

在投料方面，因考慮到（R）-3-Boc-氨基哌啶價格高于合成中間體A所需成本，故在實際反應中采用中間體A稍過量來代替文獻中以（R）-3-Boc-氨基哌啶過量的方式，使反應總成本較現有文獻有所降低。隨后又對中間體A的投料量進行了考察，結果如表1所示。

表1　反應條件的優化Table 1 The optimization of reaction conditions

經過上述分析與討論，我們得到了較佳的反應條件：以碳酸鉀為縛酸劑，異丙醇為溶劑，中間體A投料量稍過量條件下加熱反應10 h，收率可達91%。

3　結論

本文對苯甲酸阿格列汀的關鍵中間體（R）-2-[（6-（3-Boc-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1（2H）-基）甲基]芐腈的合成進行了條件優化，采用異丙醇代替常用的乙醇等強親核性質子溶劑，反應更純凈，收率高。同時對中間體的投料量也進行了調整，降低了合成路線成本。

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Improved Synthesis of the Key Intermediate of Alogliptin Benzoate

GAO Shang1，YU Chuan-ming1*, HE Ren-bao2, JIN Yi-zhong2
(1. Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals, Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education, College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou , Zhejiang 310014, China;2. Zhejiang YongTai Technology Co., Ltd., Linhai, Zhejiang 317016,China )

Abstract:A new method was reported for synthesis of 2-({6-[(3R)-3-Boc-piperidin-1-y-l]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-yl}methyl)benzonitrile, which is the key intermedi-ate of Alogliptin benzoate. Being well optimized, the improved process has the merits of low cost, less impurities and simple operation to meet the needs of industrial production.

Keywords:alogliptin benzoate; intermediate; isopropyl alcohol; process optimization

文章編號：1006-4184（2016）2-0017-03

收稿日期：2015-10-24

作者簡介：高尚（1989-），男，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。

*通訊作者:俞傳明(1961-)，主要從事藥物及中間體的合成。E-mail：ycm@zjut.edu.cn。