腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎臨床特點及危險因素分析

官繼超，龔淑文，汪艷艷，王時敏

·論著·

腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎臨床特點及危險因素分析

官繼超，龔淑文，汪艷艷，王時敏

312000 浙江省紹興市人民醫(yī)院 浙江大學紹興醫(yī)院腎內(nèi)科

【摘要】目的探討腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎致病菌種類及耐藥情況，分析危險因素，指導臨床合理使用抗菌藥物。方法選取2010年1月—2014年9月在紹興市人民醫(yī)院行規(guī)律腹膜透析的患者143例為研究對象。以是否發(fā)生腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎分為腹膜炎組(24例)和對照組(119例)。收集患者一般資料，記錄腸源性細菌的鑒定及耐藥性分析結(jié)果，采用Logistic回歸分析腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎危險因素。結(jié)果兩組患者年齡、血紅蛋白(Hb)水平、血清清蛋白(Alb)水平、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平、合并糖尿病率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。24例腹膜炎組患者共發(fā)生腸源性細菌感染27例次，其中最多見的為大腸埃希菌(13例次，占48.2%)，其次為糞腸球菌(5例次，占18.5%)。腸源性細菌對氨芐西林、左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢唑林、青霉素、紅霉素耐藥率>50.0%，而對丁胺卡那、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、替考拉寧耐藥率≤20.0%，未發(fā)現(xiàn)對亞胺培南、萬古霉素耐藥的菌株。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡大、Alb水平降低、hs-CRP水平升高、合并糖尿病為腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的危險因素(P<0.05)。結(jié)論腸源性細菌以大腸埃希菌和糞腸球菌為主，且其耐藥率高；對于存在腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎危險因素(高齡、Alb水平降低、hs-CRP水平升高、合并糖尿病)的患者，推薦使用萬古霉素聯(lián)合丁胺卡那作為經(jīng)驗性初始治療方案。

【關(guān)鍵詞】腹膜炎；腹膜透析；腸道細菌；耐藥性；危險因素

官繼超，龔淑文，汪艷艷，等.腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎臨床特點及危險因素分析[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(15)：1781-1785.[www.chinagp.net]

Guan JC,Gong SW,Wang YY,et al.Clinical characteristics and risk factors of enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis[J].Chinese General Practice，2016，19(15)：1781-1785.

腹膜透析是終末期腎病(ESRD)替代治療的主要方法之一，因其具有操作簡便、血流動力學穩(wěn)定、適宜家庭透析等獨特優(yōu)勢，目前在我國得到了廣泛推廣和應用。腹膜透析相關(guān)性腹膜炎是腹膜透析患者常見的并發(fā)癥，是導致其退出腹膜透析及死亡的主要原因[1]。致病菌侵入腹膜的途徑可分為外源性和內(nèi)源性兩個途徑。近年來隨著腹膜透析技術(shù)的改進及各地腹膜透析中心的規(guī)范化培訓，由于操作因素引起的外源性感染發(fā)生率呈下降趨勢，而內(nèi)源性感染主要來自腸道，腸源性細菌感染發(fā)生率呈相對上升趨勢[2]。既往多數(shù)研究主要根據(jù)革蘭染色對病原菌進行分類[3]，然而，雖然腸源性細菌大多數(shù)為革蘭陰性菌，但也包含了部分革蘭陽性菌(如糞腸球菌等)，因此單純觀察革蘭陰性菌并不能完全反映腸源性細菌的特點。為此，本研究擬對紹興市人民醫(yī)院發(fā)生腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的人群特點、細菌譜、耐藥率及可能危險因素進行分析，以指導臨床抗生素的合理使用，為腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的防治提供依據(jù)。

1對象與方法

1.1納入與排除標準納入標準：(1)年齡≥18周歲；(2)接受規(guī)律隨訪；(3)采用Baxter 1.5%或2.5%葡萄糖腹膜透析液透析，透析方式為持續(xù)非臥床腹膜透析(CAPD)或日間非臥床腹膜透析(DAPD)。排除標準：(1)從血液透析轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼓ね肝稣撸?2)因移植腎失功而行腹膜透析者；(3)合并惡性腫瘤者。

1.2研究對象及分組選取2010年1月—2014年9月在紹興市人民醫(yī)院行規(guī)律腹膜透析的患者143例為研究對象。以是否發(fā)生腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎分為腹膜炎組(24例)和對照組(119例)。

1.3研究方法

1.3.1一般資料收集記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、累計透析時間，腹膜透析1個月內(nèi)臨床資料〔包括血鈣(Ca)、血磷(P)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、血紅蛋白(Hb)、血清清蛋白(Alb)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、每周總尿素清除指數(shù)(Kt/V)、殘余腎功能(RRF)、是否合并糖尿病等〕。

1.3.2腹膜炎診斷標準按照國際腹膜透析協(xié)會(ISPD)診斷標準：(1)腹痛，腹腔積液渾濁，伴或不伴發(fā)熱；(2)透出液中白細胞計數(shù)>100×106/L，中性粒細胞分數(shù)>0.5；(3)透出液革蘭染色陽性或培養(yǎng)陽性。符合以上3項中的2項即可診斷為腹膜炎[4]。懷疑患者發(fā)生腹膜炎時，即留取透出液標本送檢(透出液留腹時間>4 h)，行細胞計數(shù)及分類。微生物培養(yǎng)方法：各取10 ml透出液分別注入需氧、厭氧血培養(yǎng)瓶，接種血培養(yǎng)基，藥敏試驗采用紙片擴散法，判斷標準參照美國臨床和實驗室標準協(xié)會(CLSI)2014標準[5]。由腸源性細菌引起的腹膜透析相關(guān)性腹膜炎定義為腸源性本研究創(chuàng)新點：

隨著腹膜透析技術(shù)的改進及各地腹膜透析中心的規(guī)范化培訓，由于操作因素引起的外源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)生率呈下降趨勢，而來自內(nèi)源性的腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)生率呈相對上升趨勢。既往多數(shù)研究主要根據(jù)革蘭染色對病原菌進行分類研究，然而其結(jié)果并不能反映同時包含革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的腸源性細菌的特點。本研究通過對腸源性細菌的細菌譜、耐藥率及可能危險因素進行分析，針對該類型細菌的高耐藥率，結(jié)合國際腹膜透析協(xié)會(ISPD)指南的建議，提出了使用萬古霉素聯(lián)合丁胺卡那作為腸源性細菌的經(jīng)驗性初始治療方案，為腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的防治提供臨床指導，為抗生素的合理使用提供了理論依據(jù)，對提高腸源性細菌引起的腹膜透析相關(guān)性腹膜炎初始治療有效率有積極的臨床意義。

腹膜透析相關(guān)性腹膜炎。

1.3.3腸源性細菌的鑒定及耐藥性分析本研究組對腸源性細菌的定義為包含腸桿菌及腸球菌。腸桿菌符合英國微生物學協(xié)會2009年發(fā)布的標準[6]，腸球菌根據(jù)美國微生物協(xié)會2003年頒布的微生物學手冊進行分類[7]。對于混合細菌感染，如其中至少1種細菌屬于上述腸源性細菌則將此次腹膜炎歸為腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎。記錄每一株腸源性細菌藥敏試驗結(jié)果(耐藥性)。

1.4隨訪采用門診、住院、電話等隨訪方式，以患者開始行腹膜透析為隨訪起始，以患者死亡或退出腹膜透析及2014-12-31為隨訪終點，至少每3個月隨訪1次，要求所有患者一旦出現(xiàn)腹痛、透出液渾濁等懷疑腹膜炎的癥狀時及時來院就診。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較兩組患者性別、BMI、透析時間、Ca水平、P水平、iPTH水平、Kt/V、RRF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者年齡、Hb水平、Alb水平、hs-CRP水平、合并糖尿病率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為χ2值，b為Z值，其余為t值；BMI=體質(zhì)指數(shù)，Ca=血鈣，P=血磷，iPTH=全段甲狀旁腺激素，Hb=血紅蛋白，Alb=血清清蛋白，hs-CRP=超敏C反應蛋白，Kt/V=每周總尿素清除指數(shù)，RRF=殘余腎功能

2.2腸源性細菌分布及耐藥性分析24例腹膜炎組患者共發(fā)生腸源性細菌感染27例次，其中最多見的為大腸埃希菌(13例次，占48.2%)，其次為糞腸球菌(5例次，占18.5%)(見表2)。13例次大腸埃希菌中，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的大腸埃希菌8例次(占61.5%)。腸源性細菌對氨芐西林、左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢唑林、青霉素、紅霉素耐藥率>50.0%，而對丁胺卡那、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、替考拉寧耐藥率≤20.0%，未發(fā)現(xiàn)對亞胺培南、萬古霉素耐藥的菌株(見表3)。

2.3腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎危險因素的Logistic回歸分析以兩組比較有差異的指標(年齡、Hb、Alb、hs-CRP、合并糖尿病)為自變量〔合并糖尿病為二分類變量(賦值：是=1，否=0)，其余為連續(xù)變量〕，以腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎為因變量(賦值：是=1，否=0)，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡大、Alb水平降低、hs-CRP水平升高、合并糖尿病為腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的危險因素(P<0.05，見表4)。

3討論

腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的發(fā)病機制除了外源性細菌侵入外，腸道細菌移行進入腹腔是其另一個重要發(fā)病機制。腸源性細菌以革蘭陰性菌為主，如大腸埃希菌等，但也包含腸球菌等革蘭陽性菌。北京大學第一醫(yī)院對258例腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者進行了回顧性研究，腸源性細菌感染占培養(yǎng)陽性例數(shù)的30%左右，并且指出腸源性細菌與非腸源性細菌的耐藥譜存在差異，腸源性細菌對多數(shù)抗生素的耐藥情況更加嚴重，腸源性細菌感染死亡風險高于非腸源性細菌感染，總體退出率也更高[2]。因此，了解腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者的人群特點，分析可能的危險因素，總結(jié)腸源性細菌分布及耐藥性，對該病的診治及提高患者的技術(shù)生存率具有重要的臨床意義。

表2　腸源性細菌分布及構(gòu)成比

表3　腸源性細菌對抗菌藥物的耐藥率

表4腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎危險因素的Logistic回歸分析

Table 4Logistic regression analysis of the risk factors for enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis

影響因素回歸系數(shù)標準誤Waldχ2值P值OR值95%CI年齡0.0380.0194.2640.0391.039(1.002,1.078)Hb-0.0130.0200.4310.5110.987(0.950,1.026)Alb-0.1230.0496.2300.0130.884(0.802,0.974)hs-CRP0.2980.1513.8900.0491.347(1.002,1.810)合并糖尿病1.2090.5944.1440.0423.349(1.046,10.722)

本研究結(jié)果顯示，腸源性細菌以大腸埃希菌和糞腸球菌最為常見，占腸源性細菌的66.0%以上。2010年ISPD指出，對腹膜透析相關(guān)性腹膜炎初始治療需同時覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，并推薦第一代頭孢菌素或萬古霉素，加第三代頭孢菌素或氨基糖苷類藥物作為初始治療藥物[4]。本院常規(guī)選擇頭孢唑林+頭孢他啶作為腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的初始治療方案，然而本研究結(jié)果顯示，腸源性細菌對頭孢唑林的耐藥率達88.2%，對頭孢他啶耐藥率為60.0%，提示腸源性細菌對常用抗生素的耐藥率普遍較高，該傳統(tǒng)初始治療方案并不適用于腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者。本研究結(jié)果顯示，大腸埃希菌中產(chǎn)ESBLs的菌株明顯偏多(占61.5%)。ESBLs是由革蘭陰性菌β-內(nèi)酰胺酶的1～4個氨基酸發(fā)生突變后形成的，由質(zhì)粒傳遞，可水解所有第三代頭孢菌素，是對頭孢菌素耐藥的主要機制之一，但同時又能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制。本研究結(jié)果顯示，腸源性細菌對頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率為20.0%，對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率為15.0%，對頭孢他啶的耐藥率為60.0%，推測與含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有關(guān)。同時，本研究結(jié)果顯示，腸源性細菌對丁胺卡那的耐藥率很低(20.0%)，陳云波等[8]研究了大腸埃希菌對常用的7種氨基糖苷類藥物的耐藥性，提示對丁胺卡那的耐藥率最低(14.8%)，指出這可能與丁胺卡那是經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造、能抵抗氨基糖苷修飾酶的半合成氨基糖苷類抗菌藥物有關(guān)。另一方面，本研究認為，臨床上一旦明確患者存在腎功能不全就會避免使用氨基糖苷類藥物，一定程度上也減少了腸源性細菌對該類藥物耐藥性的產(chǎn)生。另有研究顯示，氨基糖苷類抗菌藥物的使用并不影響腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者的RRF[9]。ISPD也指出，短期間歇腹腔內(nèi)給予氨基糖苷類藥物對腹膜透析相關(guān)性腹膜炎安全有效[4]。腸球菌作為人類腸道的常居菌，對人類致病者主要為糞腸球菌和屎腸球菌，由于其固有耐藥和獲得性耐藥，使許多常用抗菌藥物在治療腸球菌感染時失敗，因此腸球菌引起的腹膜透析相關(guān)性腹膜炎常較為嚴重，而腸球菌對頭孢菌素類存在天然耐藥[10]，故經(jīng)驗性初始治療方案中的頭孢唑林并不適用于腸球菌感染。Yip等[11]對29例腸球菌性腹膜炎的特點及預后進行研究，提示腸球菌對氨芐西林的總體耐藥率達41.4%，推薦使用萬古霉素治療耐藥菌株。本研究藥敏試驗結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的腸球菌。因此，根據(jù)ISPD指南的建議[4]及本研究結(jié)果，推薦懷疑為腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者的初始治療方案為萬古霉素聯(lián)合丁胺卡那，給藥方式為間歇腹腔內(nèi)給藥。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者年齡、Hb水平、Alb水平、hs-CRP水平、合并糖尿病率有差異，進一步分析發(fā)現(xiàn)，年齡大、Alb水平降低、hs-CRP水平升高、合并糖尿病為腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的危險因素。日本學者研究顯示，年齡大是腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的獨立危險因素，除與老年患者腹膜透析操作能力偏低有關(guān)外，還與老年患者免疫功能下降、腸道和腹膜局部防御功能減退有關(guān)[12]。既往研究證實，低蛋白血癥與腹膜炎的發(fā)生密切相關(guān)[13-14]，另有研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)腹膜炎患者Alb水平低于單發(fā)腹膜炎患者，提示低蛋白血癥可能是多發(fā)腹膜炎的危險因素[15]。Alb是臨床上最常用于反映營養(yǎng)狀態(tài)的重要指標。腸源性細菌引起的腹膜透析相關(guān)性腹膜炎與患者的營養(yǎng)狀況密切相關(guān)，營養(yǎng)不良時常伴有免疫功能低下，腸道內(nèi)的正常寄生細菌可通過淋巴系統(tǒng)或直接通過屏障作用減弱的腸壁進入腹腔。另外，存在低蛋白血癥的腹膜透析患者可因為血漿滲透壓下降加重腹膜透析超濾不良，引起容量失衡，導致患者腸壁水腫，臨床上出現(xiàn)消化道癥狀，提高抗菌藥物及制酸劑的使用率，這些因素均可導致原處于平衡狀態(tài)的腸道微生態(tài)失調(diào)，腸道細菌易產(chǎn)生易位，導致腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的發(fā)生[16]。糖尿病腹膜透析患者常存在較多的并發(fā)癥，普遍存在糖尿病視網(wǎng)膜病變，協(xié)調(diào)能力差，外源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)生率相對非糖尿病患者要高[17]。Park等[18]研究顯示，糖尿病患者相對于非糖尿病腹膜透析患者更易出現(xiàn)營養(yǎng)不良，而且糖尿病患者常伴有胃腸功能紊亂，表現(xiàn)為便秘和腹瀉交替，腹腔免疫功能較差，如巨噬細胞的移動及活化功能下降[19]，腸道內(nèi)細菌更易移行進入到腹腔，從而導致腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎。CRP是反映微炎癥狀態(tài)的重要指標，微炎癥狀態(tài)可引起內(nèi)皮功能紊亂、血管鈣化、胰島素抵抗、氧化應激和蛋白質(zhì)能量消耗，可引起和加重營養(yǎng)不良，微炎癥狀態(tài)和營養(yǎng)不良可共同增加腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的發(fā)生風險，本研究結(jié)果與任海濱等[20]的報道一致。

需要指出的是，本研究尚存在一定局限性，如研究數(shù)據(jù)均來自單中心，樣本量偏小，相應的偏倚不能排除，推薦的初始治療方案由腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的藥敏試驗結(jié)果推斷出，尚未與傳統(tǒng)初始治療方案做直接的隨機對照研究，故擬在后續(xù)的研究中加以證實。

綜上所述，腸源性細菌以大腸埃希菌和糞腸球菌為主，且其耐藥率高；對于存在腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎危險因素(高齡、Alb水平降低、hs-CRP水平升高、合并糖尿病)的患者，推薦使用萬古霉素聯(lián)合丁胺卡那作為經(jīng)驗性初始治療方案。通過飲食指導及健康宣教，改善腹膜透析患者的營養(yǎng)狀況，減輕微炎癥狀態(tài)，控制血糖、減少腹瀉與便秘對于預防腸源性腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的發(fā)生具有積極意義。

作者貢獻：官繼超進行課題設(shè)計及實施、資料統(tǒng)計分析、撰寫論文、成文并對文章負責；龔淑文進行標本留取送檢、患者隨訪及資料收集；汪艷艷進行患者隨訪及資料收集；王時敏進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Clinical Characteristics and Risk Factors of Enterogenous Peritoneal Dialysis-related Peritonitis

GUANJi-chao,GONGShu-wen,WANGYan-yan,etal.

DepartmentofNephrology,ShaoxingPeople′sHospital,ShaoxingHospitalofZhejiangUniversity,Shaoxing312000,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the species and drug resistance of pathogenic bacteria causing enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis and analyze the risk factors in order to provide guidance for the rational clinical use of antibacterial agents.MethodsFrom January 2010 to September 2014,we enrolled 143 patients who underwent regular peritoneal dialysis in Shaoxing People′s Hospital.According to whether enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis occurred,the patients were divided into two groups:peritonitis group(n=24) and control group(n=119).The general data of patients were collected;the results of the identification of enterogenous bacteria and drug resistance analysis were recorded.Logistic regression analysis was conducted to explore the risk factors for enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis.ResultsThe two groups were significantly different in age,the levels of Hb,Alb and hs-CRP and the rate of diabetics(P<0.05).There were 27 episodes of enterogenous bacterial infection in the 24 patients of peritonitis group;the most common bacterial species was escherichia coli(13 episodes,48.2%),and the second most common bacterial species was enterococcus faecalis(5 episodes,18.5%).The drug resistance rates to ampicillin,levofloxacin,cefazolin,ceftazidime,penicillin and erythrocin were >50.0%,and the resistance rates to amikacin,cefoperazone-sulbactam,piperacillin-tazobactam and teicoplanin were ≤20.0%.None of the strains were resistant to imipenem or vancomycin.Logistic regression analysis showed that higher age,lower Alb level,higher hs-CRP level and the combination with diabetics were risk factors for enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis(P<0.05).ConclusionEnterogenous bacteria are mainly escherichia coli and enterococcus faecalis,and their durg resistance rates are high.For patients with risk factors for enterogenous peritoneal dialysis-related peritonitis(higher age,lower Alb level,higher hs-CRP level and combination with diabetics),we suggest that vancomycin plus amikacin should be the initial treatment plan.

【Key words】Peritonitis;Peritoneal dialysis;Enteric bacteria;Drug resistance；Risk factors

通信作者：官繼超，312000 浙江省紹興市人民醫(yī)院 浙江大學紹興醫(yī)院腎內(nèi)科；E-mail：sx_sgjc@126.com

【中圖分類號】R 656.41

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.009

(收稿日期：2015-01-18；修稿日期：2016-03-03)