112例原發性干燥綜合征合并血液系統損害的臨床及免疫學特征分析

鄭　健,竺　紅

(1.寧夏醫科大學　研究生院，寧夏　銀川　750004；2.寧夏醫科大學總醫院　風濕免疫科，寧夏　銀川　750004)

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112例原發性干燥綜合征合并血液系統損害的臨床及免疫學特征分析

鄭健1,竺紅2

(1.寧夏醫科大學研究生院，寧夏銀川750004；2.寧夏醫科大學總醫院風濕免疫科，寧夏銀川750004)

【摘要】目的：探討原發性干燥綜合征(primary sjogren′s syndrome，pSS)血液系統損害的臨床及其免疫學特點。方法： 回顧性分析112例合并血液系統損害pSS患者的臨床表現、實驗室檢查、骨髓象檢查及疾病的轉歸，并與134例未合并血液系統損害pSS患者臨床資料進行對比分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。結果： 112例合并血液系統改變的pSS患者，貧血59例(52.7%)，血小板減少21例(18.8%)，白細胞減少32例(28.5%)；兩系受累18例(16.1%)，三系受累4例(3.6%)。pSS合并血液系統損害組抗SSA抗體陽性率高于無血液系統損害組。 112例合并血液系統損害的pSS患者中，97例(86.6%)骨髓檢查顯示異常。結論：抗SSA抗體可能與pSS的血液系統損害相關；pSS的血液系統損害中，以貧血最為常見，治療后外周血及骨髓象均有不同程度的好轉，其中貧血及白細胞減少患者的療效較血小板減少的患者好。

【關鍵詞】干燥綜合征；血液系統損害；骨髓檢查；預后

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.01.018

原發性干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，系統損害多見，免疫異常明顯。其中，血液系統受累在 pSS 并不少見。本文回顧性分析2010年3月～2015年3月寧夏醫科大學總醫院112例合并血液系統損害pSS患者，分析外周血液系統的損害與臨床特征、免疫學指標及骨髓象改變的相關性及治療預后情況。

1資料與方法

1.1研究對象選擇2010年3月～2015年3月期間在寧夏醫科大學總醫院風濕免疫科診治的246例pSS患者的臨床資料，其中112例pSS合并血液系統損害，男性10例，年齡(54±17)歲；女102例，年齡(47±13)歲。病程1個月～14年，中位病程6年。所有患者都符合2002年修訂的國際診斷(分類)標準。134例未合并血液系統損害的患者中，男性14例，年齡(42±13)歲，女性120例，年齡(40±12)歲，病程6個月～16年，中位病程8年。排除由可疑藥物因素、急性消化道出血性貧血所致血液學異常。血液系統損害的診斷標準為①貧血：男性血紅蛋白<120 g/L，女性血紅蛋白<110 g/L；②白細胞減少：白細胞計數<4.0×109/L；③血小板減少：血小板計數<100×109/L；④以及異常增生(惡性淋巴瘤)。

1.2研究方法

1.2.1臨床表現口干、眼干，腮腺腫大，猖獗齒，關節腫痛，乏力，胸悶，皮疹，肺部病變(肺間質病變、肺動脈高壓)，血液系統損害，肝損害。

1.2.2實驗室檢查①常規檢查：血常規、ESR、CRP等。②免疫學檢查及骨髓形態學分析：RF、ANA、抗SSA/SSB抗體、骨髓檢查。

1.3治療根據患者病情，給予糖皮質激素(潑尼松20～40mg/d)聯合免疫抑制劑(環磷酰胺 100mg，3次/d)治療。9例血小板計數<20×109/L合并出血的患者，給予甲潑尼龍(500mg/d沖擊治療3 d，之后改為口服潑尼松20mg/d)聯合靜脈丙種球蛋白治療及對癥處理。

2結果

2.1首發臨床表現112例pSS患者，口干103例(91.9%)、眼干81例(72.3%)、關節腫痛59例(52.6%)、發熱33例(29.4%)，同時伴隨有其他系統損害，其中血液系統損害最為常見為67例(59.8%)，其次為肺部病變40例(35.7%)、肝臟損害35例(31.2%)。

2.2 血液學表現112例pSS合并血液系統損害患者，貧血59例(52.7%)、白細胞減少32例(28.6%)、血小板減少21例(18.8%)，詳見表1。

2.3實驗室檢查112例pSS患者中，ANA陽性104例，陽性率為92.8%，以顆粒型為主，抗SSA抗體陽性85例(75.9%)，ESR升高95例(84.8%)，CRP升高89例(79.5%)，IgG升高69例(61.6%)。 pSS并血液系統損害組抗SSA抗體陽性率高于無血液系統損害組。見表2。

表1112例pSS患者血液學異常情況

分類例數%一系減少 貧血(Hb減少)5145.5 PLT減少1916.9 WBC減少2017.9二系減少 (Hb+PLT)減少54.5 (Hb+WBC)減少98.0 (PLT+WBC)減少43.6三系減少 (Hb+PLT+WBC)減少43.6

表2有血液系統損害與無血液系統損害pSS患者自身抗體檢測比較n(%)

指標合并血液系統損害(n=112)未合并血液系統損害(n=99)χ2PANA陽性104(92.8)94(94.9)0.390.52抗SSA抗體陽性85(75.9)60(60.6)5.710.02抗SSB抗體陽性67(59.8)15(15.2)44.130.00抗PLT抗體陽性47(42.0)4(4.0)41.230.00RF陽性57(50.9)54(54.5)0.280.60

2.4112例pSS合并血液系統損害的患者中，白細胞減少組與無白細胞減少組實驗室指標陽性率的比較，見表3。112例pSS合并血液系統損害的患者中，血小板減少組與無血小板減少組實驗室指標陽性率的比較，見表4(P<0.05有統計學意義)。

表3白細胞減少組與無白細胞減少組實驗室指標陽性率的比較n(%)

指標WBC減少組(n=32)非WBC減少組(n=80)χ2P抗SSA抗體陽性20(62.5)33(41.3)4.140.04抗SSB抗體陽性11(34.4)17(21.3)2.100.15RF陽性13(40.6)26(32.5)0.670.42IgG升高17(53.1)40(50.0)0.090.77

表4血小板減少組與無血小板減少組實驗室指標陽性率的比較n(%)

指標PLT減少組(n=21)非PLT減少組(n=91)χ2PANA陽性18(85.7)77(84.6)0.020.90抗SSA抗體陽性11(52.4)42(46.2)0.270.61抗SSB抗體陽性6(28.6)4(4.4)12.260.00RF陽性9(42.9)41(45.1)0.400.53

2.5骨髓學檢查112例合并血液系統損害的pSS患者均行骨髓穿刺檢查，97例(86.6%)骨髓檢查顯示異常，其中貧血患者82例，白細胞減少患者2例，血小板減少患者29例。見表5。

2.6治療與轉歸112例合并血液系統損害的pSS患者，治療后：WBC減少、Hb減少的pSS患者治療效果較好，PLT減少的患者效果較差。效果明顯組標準：男性血紅蛋白>120 g/L，女性血紅蛋白>110 g/L；或者白細胞計數>4.0×109/L；或者血小板計數>100×109/L；效果有限組標準：60 g/L<男性血紅蛋白≤120 g/L，55 g/L<女性血紅蛋白≤110 g/L；或者2.0×109/L<白細胞計數≤4.0×109/L；或者50×109/L<血小板計數≤100×109/L；無效組標準：男性血紅蛋白≤60 g/L，女性血紅蛋白≤55 g/L；或者白細胞計數≤2.0×109/L；或者血小板計數≤50×109/L。見表6。

表597例合并血液系統損害的pSS患者骨髓檢查異常表現

類型例次/%結果貧血82(84.5)鐵粒幼細胞比例≤35%,骨髓鐵染色24例陽性、55例強陽性,3例陰性白細胞減少2(2.1)骨髓增生活躍,粒紅比為3.3∶1,其中粒系52.1%,紅系15.7%,以晚幼紅細胞為主,單核巨細胞3.6%,以及少量血小板血小板減少29(29.9)巨核細胞均成熟障礙,14例產板型巨核細胞減少

表6112例合并血液系統損害pSS患者的臨床效果[n](%)]

治療效果WBC減少(32例)Hb減少(59例)PLT減少(21例)效果明顯16(50.0)50(84.7)9(42.9)效果有限12(37.5)9(15.3)5(23.8)無效4(12.5)07(33.3)

3討論

pSS是一種主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病，部分患者可以出現血液系統、肺臟、腎臟等的受累。pSS的發病機制尚不明確，主要累及以柱狀上皮細胞構成的外分泌腺(淚腺、唾液腺等)。研究[4-5]表明pSS首發臨床癥狀最常見的為口干、眼干、關節腫痛，本研究的結果與之近似。有文獻報道其免疫機制中既有局部組織淋巴細胞浸潤引起的炎性因子效應，又有T、B淋巴細胞活化導致的下游效應，而IL-6增多與TGF-β減少對Treg/Th17失衡起重要作用。本研究中，pSS合并系統受累中最常見的為血液系統損害(59.8%)，包括貧血(正常紅細胞性貧血、自身免疫性溶血性貧血、缺鐵性貧血等)、白細胞減少和血小板減少。本研究中，92.8%的pSS患者ANA陽性，75.8%的患者抗SSA抗體陽性，59.8%的患者抗SSB抗體陽性。合并血液系統損害的pSS患者的抗SSA/SSB抗體陽性率高于未合并血液系統損害的患者(P<0.05)，表明抗SSA抗體可能參與血液系統損害的發生。蘭麗敏曾報道，抗SSA/SSB抗體可能參與了pSS患者血液系統的損害，而貧血和白細胞減少的患者較血小板減少的患者預后要好。

本研究中，白細胞減少的pSS患者抗SSA的陽性率高于無白細胞減少組(P<0.05)。Sliva等推測抗SSA抗體或許會促進淋巴細胞的凋亡。程永靜等報道抗SSA抗體陽性預示患者出現血液系統損害，特別是白細胞減少的可能性明顯增加。Coppo等[10]報道白細胞減少除與免疫因素有關，還可能與骨髓造血干細胞功能受損，骨髓功能低下有關。pSS外周血T淋巴細胞減少而B淋巴細胞增多，導致外周血中白細胞減少，而體液、細胞免疫的相互作用會影響骨髓中粒細胞的產生。112例血液系統改變的pSS患者中，貧血59例(52.7%)，與馮斯斯[11]等報道的53.5%的發生率接近。有文獻報道[12]TNF對骨髓紅細胞的生成有負向調節作用，可誘導紅系祖細胞凋亡，骨髓中紅系祖系擊落形成單位(CFUE)明顯減少，而IFN可以直接作用于CFUE，抑制紅細胞克隆形成。112例合并血液系統損害的pSS患者均行骨髓穿刺檢查，82例(84.5%)為鐵粒幼細胞≤35%。提示紅細胞破壞不僅與自身抗體有關，還與外周鐵代謝異常，骨髓紅系祖細胞分化受抑制有關。目前pSS患者血細胞的減少，被認為是機體免疫異常所致，而本組中，雖大部分合并血液系統損害的pSS患者骨髓增生陽性或強陽性，但是已經出現病態造血。

本文中，合并白細胞減少的pSS患者，應用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療后，87.5%的患者恢復正常，約83%的患者在病情穩定2年左右停藥。本文研究發現，合并白細胞減少的pSS患者，骨髓雖然增生活躍，但已經出現病態造血，因此應使用對骨髓影響小的免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環孢素等。齊文成[13]曾報道對于白細胞<1.0×109/L的患者，應用重組人集落刺激因子制劑，可以提高外周血白細胞的數量。對于貧血的患者，應用激素的同時輔以鐵制劑治療。本文中合并PLT減少的pSS患者治療無效率為33.3%,治療效果較差，部分患者癥狀僅暫時緩解，減藥或者停藥時病情反復，伴隨自發性皮膚出血。對于頑固性血小板減少的患者，可應用利妥昔單抗或者考慮重組人血小板生成素。

綜上所述，pSS患者外周血異常多見，抗SSA抗體可能與PSS的血液系統損害相關。而pSS患者出現血液系統的損害，可能與骨髓的病態造血有關。合并貧血及白細胞減少的pSS患者預后較合并血小板減少的患者好。

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Analysis of the clinical and immunological characteristics for primary Sjogren′s syndrome with hematological abnormality in 112 cases

ZHENG Jian,ZHU Hong

Graduate School，Ningxia Medical University,Yinchuan 750004,China

【Abstract】Objective：To analyze the clinical and immunological characteristics for primary Sjogren′s syndrome(pSS).Methods:The clinical features,findings of laboratory test and bone marrow examination as well as outcomes were retrospectively analyzed in 112 cases of primary Sjogren′s syndrome associated with blood system damage,and the clinical data were compared with another PSS cases free of hematological damage.Then the results were estimated with t=test and χ2test.Results:In 112 cases of primary Sjogren′s syndrome associated with hematological abnormality,anaemia was found in 59(52.7%),thrombocytopenia in 21(18.8%),leucopenia in 32(28.5%),decreased count of Hb/WBC in 18(16.1%)and decreased count of Hb/PLT/WBC in 4(3.6%).The incidence with positive anti-SSA antibodies was higher in patients associated with hematological damages than that in those with normal blood cells.Ninety-seven(86.6%)of the 112 cases were found abnormal bone marrow.Conclusion:Hematological abnormality is involved in the anti-SSA antibody in PSS patients,and commonly characterized by anemia.After treatment,peripheral blood and bone marrow tend to be improved to a certain degree,and prognosis seems better in patients with leucopenia than those with thrombopenia.

【Keywords】Sjogren′s syndrome；blood system damage；bone marrow examination；prognosis

文章編號：·臨床醫學·1002-0217(2016)01-0060-04

基金項目：寧夏醫科大學重點孵育項目(XZ2013)

收稿日期：2015-06-17

作者簡介：鄭健(1989-)，男，2013級碩士研究生，(電話)18395298037，(電子信箱)912927441@qq.com；

【文獻標識碼】【中圖號】R 593.2A

竺紅，主任醫師，(電子信箱)nxzhuh@126.com，通訊作者.