伏立康唑引起精神癥狀的影響因素分析

汪向海,金藝鳳,邢　敏

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院　呼吸內科，安徽　蕪湖　241001)

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伏立康唑引起精神癥狀的影響因素分析

汪向海,金藝鳳,邢敏

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院呼吸內科，安徽蕪湖241001)

【摘要】目的：對伏立康唑使用引起精神癥狀不良反應的可能影響因素進行分析。方法：收集2014年1～11月在我院呼吸內科使用伏立康唑治療的患者(排除使用伏立康唑治療前有各類精神疾病、代謝性腦病病例)病例，使用伏立康唑靜脈制劑200mg，每12 h一次靜滴，所有患者都首日劑量加倍；并根據是否出現精神癥狀分為不良反應組及對照組，通過比較兩組各基礎指標的差異，運用Logsitic回歸分析方法分析使用伏立康唑引起精神癥狀不良反應的可能影響因素。結果：共納入病例113例，其中出現精神癥狀不良反應者11例。精神癥狀不良反應組血清谷丙轉氨酶水平(115±10.45)U/L和血清谷草轉氨酶水平(65.82±6.01)U/L分別高于對照組的(25.86±8.86)U/L、(24.4±8.68)U/L，差異有統計學意義；其余各指標差異均無統計學意義。Logistic回歸分析中，血清谷丙轉氨酶水平和血清谷草轉氨酶水平異常均為精神癥狀不良反應發生的危險因素[OR谷丙=1.546(1.127,2.634)，OR谷草=1.052(1.012,1.094)]。結論：血清谷丙轉氨酶和血清谷草轉氨酶異常的患者使用伏立康唑出現精神癥狀不良反應的可能性增加。

【關鍵詞】伏立康唑；精神癥狀；不良反應

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.01.013

伏立康唑是一種三唑類抗真菌藥物，具有臨床療效突出、不良反應少等優點，主要用于治療深部侵襲性真菌感染[1-4]。多數患者對該藥物耐受性較好，最常見的不良反應為皮疹、肝功能受損、視覺障礙等，而引起精神癥狀的報道較少見。本文通過對伏立康唑引起精神癥狀的可能影響因素進行探索性分析，為臨床應用伏立康唑抗真菌治療提供進一步參考。

1資料與方法

1.1研究對象選取2014年1～11月在我院呼吸內科住院治療期間使用伏立康唑的患者。排除標準：使用伏立康唑前有各類精神障礙者；使用伏立康唑前存在各種代謝性腦病患者。

根據上述標準納入研究的病例共113例，其中男性78例，女性35例，平均年齡為(65.56±5.69)歲。入組患者主要為肺部感染病例，其中白假絲酵母菌感染49例，克柔假絲酵母菌31例，熱帶假絲酵母菌8例，曲霉菌感染17例，另8例為臨床經驗用藥，無明確病原學結果。

1.2研究方法所有患者起始時均使用伏立康唑靜滴給藥200mg(每12 h一次)，所有患者首日給藥劑量加倍，根據是否出現精神癥狀分為不良反應組及對照組，通過比較兩組各基礎指標的差異，運用Logistic回歸分析方法分析使用伏立康唑引起精神癥狀不良反應的影響因素。

2結果

2.1一般資料應用伏立康唑致精神障礙患者 11例，男 6例，女5 例；其中白假絲酵母菌感染6例，克柔假絲酵母菌4例，曲霉菌感染1例。

2.2統計學處理不良反應組及對照組各基礎指標采用單因素方差分析，按α=0.05水準，差異有統計學意義，見表1。伏立康唑使用引起精神癥狀不良反應影響因素的Logistic回歸分析結果見表2。可以認為血清谷丙轉氨酶、血清谷草轉氨酶異常的患者使用伏立康唑出現精神癥狀不良反應的可能性增加。

表1不良反應組及對照組各基礎指標及單因素方差分析

不良反應組(n=11)對照組(n=102)檢驗統計量P性別 男672χ2=0.5630.413 女530年齡/歲64.82±6.9365.63±5.58t=0.4520.652感染類型 白假絲酵母菌6430.838 克柔假絲酵母菌427 熱帶假絲酵母菌08 曲霉菌116 其他08血清谷丙轉氨酶/(U/L)115.00±10.4525.86±8.86t=31.1440.000血清谷草轉氨酶/(U/L)65.82±6.0124.40±8.68t=15.4070.000血清堿性磷酸酶/(U/L)105.27±38.63104.13±27.75t=0.1250.901總蛋白/(g/L)61.11±6.4963.99±6.35t=1.4260.157白蛋白/(g/L)38.40±4.6436.43±4.22t=1.4590.147γ-谷氨酰轉肽酶/(U/L)61.36±76.4143.86±20.00t'=0.7570.466血清總膽紅素/(μmol/L)16.44±2.5914.80±3.52t'=1.9220.075血清直接膽紅素/(μmol/L)4.21±1.333.94±1.13t=0.7340.464

注：“感染類型”部分因為有t<1,故采用確切概率法。

表2伏立康唑使用引起精神癥狀不良反應影響因素的Logistic回歸分析

參數BS.E.WaldX2值POR(95%CI)血清谷丙轉氨酶0.4360.1728.7380.0001.546(1.127～2.634)血清谷草轉氨酶0.0510.0204.3470.0101.052(1.012～1.094)

注：其余各指標均無統計學意義，故未列入表中。

3討論

伏立康唑是在氟康唑的基礎上研制的新一代三唑類抗真菌藥物，該藥起效快，不良反應較少，最常見的不良反應為劑量依賴性的可逆性視覺障礙、發熱、光敏反應、皮疹、惡心嘔吐、肝功能異常等[5-10]。臨床上藥物引起精神癥狀的不良反應并不少見，但由于診斷難度較大，故對藥物引起精神癥狀的不良反應病例報告較少，判斷的準確性也較低。精神障礙是伏立康唑少見的不良反應之一，雖然發生率低，但一旦發生可能中斷抗真菌藥物使用、或更換其他二線抗真菌藥物。近年來，侵襲性真菌感染的發病率持續上升，逐漸成為導致全球感染性疾病相關死亡的主要原因之一。伏立康唑是目前臨床應用最為廣泛的抗真菌藥物，因此，探討伏立康唑使用引起精神癥狀不良反應的可能影響因素有著重要意義。

本研究中精神癥狀不良反應組血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平高于對照組，Logistic 回歸分析結果顯示，血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶為應用伏立康唑出現精神障礙的危險因素，考慮血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平異常患者在使用伏立康唑后出現精神癥狀不良反應的可能性增加。伏立康唑通過肝細胞色素P450依賴酶系代謝，主要為P450 同工酶 CYP2C9 和CYP3A4，且其排泄主要為肝臟代謝，僅有2%以藥物原型經尿排出，尿中原型藥物不到5%。腎功能受損者用藥后未發現藥代動力學改變和血漿蛋白結合率的變化，肝功能異常可能導致伏立康唑血藥濃度升高[11]。國內外文獻已有報道，研究發現肝功能受損患者伏立康唑的藥物清除速率是正常人的一半左右，因排泄延遲可能導致伏立康唑血藥濃度不成比例地升高[12]。所以，為減少不良反應的發生，在肝功能受損的患者使用伏立康唑時劑量應減少或減半，并在治療過程中密切監測其血藥濃度。國外研究報道，藥物在腦脊液中的濃度較高，伏立康唑在腦脊液中的濃度平均可以達到血漿濃度的 46%，伏立康唑能通過血-腦脊液屏障，直接提高腦脊液的藥物濃度，而且在腦組織中聚集的特性，這也可能是伏立康唑引起患者精神癥狀的原因之一。

藥物相互作用對伏立康唑精神癥狀不良反應的影響，尤其是合并應用其他經肝臟代謝或其他有精神系統不良反應的藥物對研究結果的影響，其中喹諾酮類抗生素和泰能(亞胺培南西司他丁)有中樞神經系統不良反應，但本研究中未使用上述藥品。保肝藥一直未見精神癥狀不良反應的相關報道。現高齡患者逐漸增多，基礎疾病多，臨床中可能會合并其他藥物，如①降壓藥：其中氫氯噻嗪和氯沙坦曾有精神病學異常的不良反應報道。②冠心病預防藥物：阿托伐他汀在精神系統方面的不良反應可見失眠，偶有患者出現健忘。③化痰藥：未見精神癥狀不良反應的報道。④降血糖藥：未見精神癥狀不良反應的報道，但伏立康唑與胰島素同時使用有患者低血糖的報道，考慮可能為伏立康唑抑制胰島素代謝酶的活性，導致胰島素滅活減少。

目前關于伏立康唑血藥濃度對精神癥狀不良反應的影響仍然存在爭議[13]。Imhof等[14]報道6例患者使用伏立康唑后出現幻視、焦慮、失眠癥狀，停藥后3～4天癥狀好轉，伏立康唑血藥濃度升高與神經系統不良反應相關[15]，監測伏立康唑血藥濃度有助于提高其療效及安全性[16]-17]。Pascual等[18]的研究也發現伏立康唑血藥濃度過高的患者會出現幻覺。老年人由于肝臟代謝酶功能衰減，藥物代謝速度較普通人群慢，藥物消除時間延長，藥物在中老年人體內的血藥濃度常能長時間保持較高水平，所以老年人應用伏立康唑后血藥濃度長時間相對較高，本研究納入病例無75歲以上高齡患者。而且伏立康唑在使用時，均按照藥物使用要求采用首日劑量加倍，所以不排除首劑加倍對精神癥狀不良反應的影響，故臨床上有個別醫師嘗試避免首日劑量加倍以減輕精神癥狀不良反應。但國內外藥學研究表明：伏立康唑首日劑量不加倍會影響療效，因此在以后的臨床實踐中應當規范劑量及用法，按照藥品說明書要求給予首日劑量加倍。

總之，在使用伏立康唑治療真菌感染疾病過程中，對血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶異常患者需密切關注精神癥狀不良反應。本研究樣因本量較小，故對研究結果的臨床推論可能造成一定的限制性。臨床治療中，血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶異常患者應用伏立康唑時需慎重，若使用，需密切監測血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和血藥濃度。

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Analysis on the risks inducing psychotic-like symptoms associated with voriconazole

WANG Xianghai,JIN Yifeng,XING Min

Department of Respiratory Medicine,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To analyze the potential risks inducing psychotic-like symptoms in patients associated with use of voriconazole.Methods:Exclusion criteria were cases without existed neurological disorder or metabolic encephalopathy,and finally 113 were included from January to November of 2014.All patients were given intravenous infusion(once every 12 h)of voriconazole by double dosage at day one on dose of 200mg basis,and allocated to group with side effects(psychotic-like symptoms)or controls in compliance with presence of psychotic-like symptoms.Then the basic data,including types of bacterial infection and laboratory findings,in the two groups were compared and analyzed regarding the incidence of psychotic-like symptoms and potential risks associated with voriconazole by Logistic regression models.Results:Eleven in 113 patients were complicated with psychotic-like symptoms.Patients with adverse events had higher level of alanine aminotransferase(ALT)and aspartate aminotransferase(AST)than those of the controls([115±10.45)U/L and(65.82±6.01U/L)vs.(25.86±8.86)U/L and(24.4±8.68)U/L],and the difference was significant,yet the remaining indicators were not.Logistic regression analysis indicated that the risks inducing psychotic-like symptoms in use of voriconazole were associated with ALT and AST levels in patients(ORALT=1.54;ORAsT=1.052).Conclusion:Patients with abnormal ALT and AST levels may be higher potential incidence of psychotic-like symptoms in use of voriconazole.

【Keywords】voriconazole;psychotic symptoms;side effects

文章編號：·臨床醫學·1002-0217(2016)01-0044-04

收稿日期：2015-07-13

作者簡介：汪向海(1982-)，男，主治醫師，(電話)13965154483，(電子信箱)wxhwxpcyy@163.com.

【文獻標識碼】【中圖號】R 595.3A