減低劑量地西他濱治療中高危骨髓增生異常綜合征的效果分析

陳亞麗　郭榮　李英梅　孫慧　孫玲　謝新生　姜中興

(鄭州大學第一附屬醫院 血液科　河南 鄭州　450052)

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減低劑量地西他濱治療中高危骨髓增生異常綜合征的效果分析

陳亞麗郭榮李英梅孫慧孫玲謝新生姜中興

(鄭州大學第一附屬醫院 血液科河南 鄭州450052)

【摘要】目的對比性分析減低劑量地西他濱治療中高危骨髓增生異常綜合征(MDS)的療效及安全性。方法選取2012年8月至2015年8月于鄭州大學第一附屬醫院就診的MDS患者61例，根據治療方案不同分為觀察組29例和對照組32例，觀察組采用減低劑量地西他濱治療，對照組采用預激方案治療，觀察兩組患者的治療效果和不良反應發生情況。結果兩組治療總有效率差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組感染、惡心嘔吐、心功能異常和肝腎功異常發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論減低劑量地西他濱可有效治療中高危MDS，不良反應發生率低于預激方案，患者耐受性良好。

【關鍵詞】地西他濱；骨髓增生異常綜合征；療效

骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一種以進行性骨髓衰竭、高風險向急性白血病轉化為特征的惡性克隆性疾病。中高危MDS轉化為白血病的概率較大，預后更差，同時受到年齡和體能狀況的影響，目前尚未有統一的治療方案。由小劑量阿糖胞苷聯合G-CSF以及阿克拉霉素或高三尖杉酯堿組成的預激方案取得了一定的療效，但由于其心臟毒性不利于老年患者長期應用。近年研究認為DNA的過度甲基化是MDS的發病機制之一，地西他濱作為一種去甲基化藥物于2009年在我國上市，其臨床療效和治療劑量一直備受關注。本研究主要觀察減低劑量地西他濱治療中高危MDS的臨床療效。

1材料與方法

1.1一般資料選取2012年8月至2015年8月于鄭州大學第一附屬醫院就診的MDS患者61例，均經WHO 2008診斷標準明確診斷。并按FAB分型及2008年WHO修訂分類。按國際預后評分系統(IPSS)進行預后評分，所有患者均滿足IPSS評分≥0.5分，排除有嚴重感染、心衰、肝腎功能衰竭等可能影響藥物療效的患者。根據治療方案不同分為觀察組29例和對照組32例。觀察組男19例，女10例，年齡20～80歲，中位年齡50歲，其中MDS-RAEB2 12例，MDS-RAEB 16例，MDS-RCMD 11例；染色體正常9例，染色體異常20例，復雜核型8例；治療療程1～7個，中位治療療程3個。對照組男24例，女8例，年齡25～78歲，中位年齡48歲，其中MDS-RAEB2 13例，MDS-RAEB1 10例，MDS-RCMD 9例；染色體正常15例，染色體異常17例，復雜染色體5例；治療療程1～6個，中位治療療程4個。兩組患者在年齡、性別、疾病分型、預后分層等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法觀察組采用減低劑量地西他濱治療，地西他濱15 mg/(m2·d)×5 d，28 d為l個療程(根據患者具體情況，適當延長治療間隔時間)。對照組采用預激方案治療，阿糖胞苷10 mg/m2，1次/12 h，d1～14；G-CSF 200 μg/(m2·d)，d1～14；阿柔比星5 mg/(m2·d)，d1～8或高三尖杉酯堿5 mg/(m2·d)，d1～8方案化療，當白細胞大于20×109/L暫停G-CSF應用。

1.3支持治療所有患者用藥前后給予止吐藥物、保肝、護胃、營養心肌等支持治療。發熱時行病原學檢查，白細胞低于1.0×109/L時，給予集落刺激因子刺激造血，并及時給予足量廣譜抗生素抗感染等對癥支持治療，抗生素治療3～5 d體溫下降不理想，結合真菌感染的情況加用抗真菌治療，并根據細菌培養結果及胸部CT結果調整抗生素應用。當血紅蛋白<60 g/L或明顯乏力、頭暈等，給予輸注懸浮紅細胞，血小板<20×109/L或有出血表現時輸注血小板。

1.4觀察指標觀察兩組患者的治療效果和不良反應發生情況。

1.5療效評價標準療效參照MDS國際工作組(IWG)2006標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、骨髓完全緩解(mCR)、血液學改善(HI)、疾病穩定(SD)和治療失敗(TF)。有效(ORR)=CR+PR+mCR+HI。

1.6統計學方法采用SPSS 17.0軟件進行統計學處理，定性資料比較應用χ2檢驗或χ2檢驗的連續矯正公式或Fisher確切概率法分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1治療效果兩組治療總有效率及完全緩解率差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　兩組治療效果比較(n，%)

2.2不良反應觀察組感染、惡心嘔吐、心功能異常和肝腎功異常發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組骨髓抑制和出血發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

3討論

目前國內外一致主張對確診為MDS患者進行危險度分層(IPSS/WPSS)，并結合年齡和機能狀況選擇分層治療，旨在延長患者生命，提高患者生活質量。對于相對低危的患者，主要以支持、細胞生長因子和免疫抑制等綜合治療為主。相對高危患者，尤其是原始細胞比例增高的患者，預后較差，應積極進行化療或者造血干細胞移植，標準的化療方案反應大，骨髓抑制重，并發癥多，老年人常不易耐受；而小劑量化療對中高危患者療效低，復發率高[1]；唯一能治愈MDS的方法為異基因造血干細胞移植，而對于絕大部分患者，由于年齡、配型、機能狀況等各種條件的限制亦不能選擇異基因造血干細胞移植。

預激方案是在小劑量阿糖胞苷基礎上聯合G-CSF以及阿克拉霉素或高三尖杉酯堿組成，是目前國內廣泛應用的，也是中國專家共識推薦的用于治療相對高危組MDS患者的治療方法，但由于阿克拉霉素和高三尖杉酯堿具有一定的心臟毒性，對中老年或有心臟病史的患者更應慎重應用。隨著對MDS表觀遺傳學的研究，異常的DNA過度甲基化是MDS的主要發病原因之一，而且異常甲基化是MDS表型異質性、無效造血及向白血病轉化的主要因素。DNA甲基化抑制劑作為新的治療藥物逐漸應用于臨床，先后有研究結果顯示地西他濱20 mg/(m2·d)，連用5 d方案治療高危MDS與最佳支持治療及常規化療方案對比有一定的優勢[2-4]。

Santos等[5]報道，患者對地西他濱耐受性良好，最常見的不良反應依次為骨髓抑制、感染、乏力、惡心、皮膚瘀斑、腹瀉及便秘等。本研究結果顯示，兩組治療總有效率及完全緩解率差異無統計學意義(P>0.05)，而觀察組感染、惡心嘔吐、心功能異常和肝腎功異常發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。綜上所述，減低劑量地西他濱可有效治療中高危骨髓增生異常綜合征，治療有效率較高，不良反應發生率相對較低，患者耐受性良好。

參考文獻

[1]Blum W. How Much? How Frequent? How Long? A clinical Guide to New Therapies in Myelodysplastic syndroms[J].Hemology Am Soc Hematol Educ Program,2010,2010:314-321.

[2]Lubbert M,Suciu S,Baila L,et al.Low dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate or high risk myelodysplastic syndrome ineligible for intenstive chemoterapy:final results of the randomized phaseⅢ study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS study Group[J].J Clin Oncol,2011,29(15):1987-1996.

[3]謝偉成,程淑琴,林翠芳,等.地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效研究[J].臨床和試驗醫學雜志,2014,13(11):877-880.

[4]王浩,謝佳,劉秋艷,等.探索不同劑量地西他濱對骨髓增生異常綜合征的臨床效果[J].中國醫學前沿雜志,2015,7(7):88-91.

[5]Santos F P,Kantarjian H,Garcia-Manero G,et al.Decitabine in the treatment of myelodysplastic syndromes[J].Expert Rev Anticancer Ther,2010,10(1): 9-22．

(收稿日期：2015-11-13)

【中圖分類號】R 551

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.040

通訊作者：姜中興，E-mail：jiangzx313@126.com。