雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效分析

朱換　張偉杰　王留興

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科　河南 鄭州　450052)

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雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效分析

朱換張偉杰王留興

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科河南 鄭州450052)

【摘要】目的研究雷替曲塞聯(lián)合伊立替康作為二線方案治療一線方案化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及安全性。方法選擇2013年9月至2015年4月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者25例，按以下方案給藥：雷替曲塞3 mg/m2靜滴，d1；伊立替康180 mg/m2靜滴，d1，每3周為1個(gè)周期，每2個(gè)周期后按照WHO實(shí)體瘤近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用，最多治療6個(gè)周期，觀察疾病緩解率及安全性。結(jié)果25例病例化療后均可進(jìn)行療效評價(jià)及毒副反應(yīng)評估。其中完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)4例，穩(wěn)定(SD)9例，進(jìn)展(PD)12例，有效率(RR)為16.0%；中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為6.2個(gè)月；中位生存期為14.6個(gè)月。治療中出現(xiàn)的主要毒副反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、嘔吐、腹瀉、肝酶升高、貧血/血小板減少、疲倦及食欲下降等，分別占80.0%、48.0%、28.0%、12.0%、20.0%、76.0%，多為Ⅰ～Ⅱ度。結(jié)論雷替曲塞聯(lián)合伊立替康是治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效的二線方案，患者對出現(xiàn)的毒副反應(yīng)可以耐受，可供臨床安全選用。

【關(guān)鍵詞】雷替曲塞；晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；二線化療；伊立替康

結(jié)直腸癌是最常見的胃腸道惡性腫瘤，居世界腫瘤死亡的第2位[1]，聯(lián)合化療及分子靶向治療是晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的主要治療方法。然而，對于經(jīng)過一線方案治療后再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，選擇有效安全的二線方案是至關(guān)重要的。目前治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線或二線方案多是以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)為基礎(chǔ)的，而對于一線方案中已經(jīng)使用5-FU的患者，二線方案繼續(xù)選用5-FU的療效存在爭議。另外，5-FU的使用劑量通常較大，使用過程中可能會(huì)導(dǎo)致明顯的消化道反應(yīng)、心絞痛樣的心血管不良事件以及因5-FU代謝障礙而引起的嚴(yán)重毒副作用。基于上述因素，需要找到新的藥物治療應(yīng)用5-FU后疾病進(jìn)展的患者及本身存在心血管危險(xiǎn)因素的患者。大量研究表明，雷替曲塞對治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有較好的療效。雷替曲塞是喹唑啉葉酸鹽類似物[2]，可選擇性地抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)，從而抑制DNA的合成，而且其進(jìn)入細(xì)胞后所產(chǎn)生的代謝物(多聚谷氨酸類化合物)對TS的抑制作用更強(qiáng)，并能在細(xì)胞內(nèi)潴留，長時(shí)間發(fā)揮細(xì)胞毒作用，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成。該藥給藥方便，只需15 min輸注，且與氟尿嘧啶類化療藥物沒有交叉耐藥[3]。現(xiàn)將鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013年9月至2015年4月應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年9月至2015年4月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者25例，所有患者均經(jīng)過以5-FU為基礎(chǔ)的一線方案化療后，目前疾病出現(xiàn)進(jìn)展，所有病例均有病理學(xué)及影像學(xué)診斷依據(jù)。結(jié)腸癌14例，占56%，直腸癌11例，占44%；其中男13例，女12例，年齡33～71歲，中位年齡48歲。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)確診的晚期結(jié)直腸癌患者，其病灶或轉(zhuǎn)移病灶不能行手術(shù)切除；經(jīng)FOLFOX(包括FOLFOX4、FOLFOX6)方案一線化療后進(jìn)展；行為狀態(tài)(performancestatus，PS)評分為0～2分，估計(jì)總生存時(shí)間超過3個(gè)月；有CT或MRI可測量的病灶(至少1個(gè)病灶直徑>1 cm)；血象、肝腎功能、心電圖檢查無化療禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：5 a內(nèi)患有其他腫瘤病史，有活動(dòng)性感染，或者其他嚴(yán)重疾病不適合化療者。

1.3治療方法雷替曲塞(南京正大天晴制藥有限公司，批號141112230)3 mg/m2靜滴15 min，d1；伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號14100616)180 mg/m2靜滴90 min，d1，每3周為1個(gè)周期，每個(gè)周期前均進(jìn)行血、尿、糞常規(guī)、肝腎功及心電圖等常規(guī)檢查。每治療2個(gè)周期進(jìn)行全面療效評估，除了常規(guī)檢查外，主要是行腹部及盆腔CT評估腫瘤病灶變化。治療期間可進(jìn)行毒副反應(yīng)評估。

1.4評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為最常用的WHO制定的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)根據(jù)WHO制定的分級標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ～Ⅳ度。生存期以化療至患者死亡或末次隨訪時(shí)間為生存時(shí)間。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)表示自開始治療至腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，定性資料用%表示，定量資料用均數(shù)或中位數(shù)進(jìn)行描述。

2結(jié)果

2.1療效評價(jià)25例患者均按計(jì)劃完成化療，其中CR 0例，PR 4例，SD 9例，PD 12例， RR為16.0%，疾病控制率(CR+PR+SD)為52.0%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間為6.7個(gè)月，中位生存期為14.6個(gè)月。

2.2毒副反應(yīng)25例患者在治療過程中出現(xiàn)的主要毒副反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、嘔吐、腹瀉、肝酶升高、貧血/血小板減少、疲倦及食欲下降等，分別占80.0%、48.0%、32.0%、12.0%、20.0%、76.0%，多為Ⅰ～Ⅱ度毒副反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ度的毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，分別為20.0%、8.0%、12.0%、0.0%、4.0%、8.0%(見表1)。有2例因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致調(diào)整藥物劑量(其中1例因中性粒細(xì)胞Ⅳ度降低合并發(fā)熱降低雷替曲塞及伊立替康各20.0%的劑量，1例因Ⅳ度腹瀉降低伊立替康20.0%用量)，1例因Ⅳ度腹瀉合并粒細(xì)胞減少而終止化療，96.0%(24/25)的患者可耐受該方案毒副反應(yīng)，無藥物相關(guān)性死亡。

表1　主要毒副作用發(fā)生情況(n)

3討論

5-FU是治療晚期結(jié)直腸癌的重要藥物，多與奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合用于一線治療晚期結(jié)直腸癌，常用的方案為FOLFOX4和FOLFOX6，其總有效緩解率約為50%[4]，而對于一線治療后再次進(jìn)展的患者需要安全有效的二線治療方案，我國常用以伊立替康為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行晚期結(jié)直腸癌的二線治療，最常用的FOLFIRI方案的有效率為10%左右[5]，無進(jìn)展生存期(PFS)為2.6～3.9個(gè)月[6-7]，療效不太理想，因此有必要優(yōu)化晚期結(jié)直腸癌的二線治療方案。另有研究表明，經(jīng)5-FU一線治療后進(jìn)展的患者，二線應(yīng)用伊立替康單藥和FOLFIRI的療效相似[8]，故二線治療沒有必要再使用5-FU。本研究觀察伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期結(jié)直腸癌的療效，其有效率為16.0%，PFS為6.7個(gè)月，與常用的FOLFIRI方案相比，該方案有效率提高，有延長生命時(shí)間的趨勢。雷替曲塞作為一種新型的胸腺嘧啶合成酶抑制劑，與氟尿嘧啶有不同的酶結(jié)合位點(diǎn)，可通過抑制細(xì)胞內(nèi)DNA的合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的作用[9]。雷替曲塞于20世紀(jì)90年代開始用于治療晚期結(jié)直腸癌，Maughan等[10]進(jìn)行的3期臨床研究已證實(shí)了在晚期腸癌中雷替曲塞單藥和以5-FU+亞葉酸鈣的聯(lián)合治療相比療效相等，是對5-FU耐藥或者不適合使用5-FU患者的一個(gè)有效的替代藥物。伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶-1抑制劑，其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為SN-38。體外實(shí)驗(yàn)表明，SN-38與雷替曲塞具有協(xié)同抗腫瘤作用，并且其協(xié)同作用與給藥順序有關(guān)，應(yīng)先給予伊立替康療效更好[11]。5-氟尿嘧啶的主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、黏膜炎及心臟毒性，尤其是對心臟的毒性作用限制了它的應(yīng)用。本研究結(jié)果表明，雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌的主要的不良反應(yīng)為腹瀉、骨髓抑制、嘔吐，經(jīng)過對癥處理后均能恢復(fù)正常，只有1例患者因腹瀉合并粒細(xì)胞減少不能耐受不良反應(yīng)而終止化療，也未見明顯心肝腎毒性。

總之，雷替曲塞聯(lián)合伊立替康是治療晚期結(jié)直腸癌的有效方案，不良反應(yīng)可以預(yù)測，經(jīng)對癥處理后可逆轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)可以耐受，故雷替曲塞可以作為氟尿嘧啶類藥物的一種有效替代。而雷替曲塞聯(lián)合伊立替康可在FOLFOX方案一線化療后進(jìn)展的患者中推薦使用。但由于本研究的樣本量小，觀察時(shí)間短，尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量探討聯(lián)合方案的療效。

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(收稿日期：2015-11-18)

【中圖分類號】R 735.5

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.026

通訊作者：王留興，E-mail：wlx2246@126.com。