101例埃索美拉唑不良反應文獻分析

倪倍倍，劉曉英，喬偉立，畢鵬飛，代　夢，殷衍磊，于江州，李　靜

(青島大學附屬醫院藥學部，山東 青島　266000)

?

101例埃索美拉唑不良反應文獻分析

倪倍倍*，劉曉英，喬偉立，畢鵬飛，代夢，殷衍磊，于江州，李靜#

(青島大學附屬醫院藥學部，山東 青島266000)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.04.043

摘要目的：了解埃索美拉唑引發藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)的情況，為臨床合理用藥提供參考。方法：以“埃索美拉唑”“esomeprazole”為關鍵詞，檢索1995—2015年中國醫院數字圖書館期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫和Pubmed醫學文獻檢索系統中有關埃索美拉唑致ADR的文獻，并對患者的性別、年齡、ADR出現時間、ADR累及器官和(或)系統與臨床表現、解救措施以及轉歸情況進行統計分析。結果：共檢索到101例相關病例。埃索美拉唑致ADR多發生在60～79歲年齡段，占53.47%；ADR可累及多個器官和(或)系統，主要為消化系統(33.66%)和泌尿系統(12.87%)。結論：臨床應重視埃索美拉唑所致ADR，以確保用藥安全。

關鍵詞埃索美拉唑； 藥品不良反應； 文獻分析

埃索美拉唑為奧美拉唑的S-異構體，是第一個用于臨床的光學異構體質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)。相比奧美拉唑，埃索美拉唑的口服生物利用度更高，抑酸效果更好，對超過6個月的糜爛性反流性食管炎患者的有效率可高達90%以上[1]。臨床上主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流性疾病、應激性潰瘍出血、上消化道出血、根除幽門螺桿菌、卓-艾綜合征等的治療。但隨著臨床應用的增多，除了常見的消化系統和泌尿系統藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)外，近年來新的ADR報道也逐漸增多。本調查對埃索美拉唑引發ADR的文獻報道進行分析整理，為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源

以“埃索美拉唑”“esomeprazole”為關鍵詞，檢索1995—2015年中國醫院數字圖書館期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、Pubmed等相關數據庫，并查閱原始文獻。結果共檢索到有效中文文獻24篇，涉及病例16例；符合要求的外文文獻80篇，涉及病例85例。

1.2方法

查閱上述文獻中有關埃索美拉唑致ADR的描述，統計分析患者的基本情況、用藥情況、ADR出現時間、ADR累及器官和(或)系統與臨床表現、解救措施以及轉歸情況等。

2結果

2.1患者的性別與年齡分布

發生ADR患者的性別與年齡分布見表1。

表1　發生ADR患者的性別與年齡分布

2.2引發ADR的給藥途徑及出現ADR的時間分布

引發ADR的給藥途徑及出現ADR的時間分布見表2。

表 2　引發ADR的給藥途徑及出現ADR的時間分布

2.3ADR涉及器官和(或)系統及臨床表現

ADR涉及器官和(或)系統及臨床表現見表3。

2.4ADR轉歸時間及解救措施

101例ADR患者中，停藥后對癥治療的有65例，停藥后未治療的有25例，未知的有11例。其中，痊愈的有61例，好轉的有27例，轉歸不詳的有11例，死亡2例。

3討論

3.1發生ADR的患者性別與年齡

本調查涉及的101例患者中，年齡在60～79歲者最多，共有54例，占53.47%。所有患者中，男性47例，占46.53%；女性54例，占53.47%。

3.2ADR發生時間

由表2可見，口服給藥引發的ADR多出現在10 d以后，共有73例；而注射給藥引發的ADR全部出現在10 d以內。

表3　ADR涉及器官和(或)系統及臨床表現

3.3ADR的臨床表現及相關因素分析

埃索美拉唑引發的ADR分布范圍廣泛，以消化系統最多，占33.66%，主要表現為腹瀉、嘔吐。其次為泌尿系統和皮膚及其皮下組織，分別占12.87%。泌尿系統主要是AIN。發生AIN的患者可能表現為惡心、嘔吐、腰痛或發熱等不典型癥狀[2]。多數患者經激素治療后腎功能恢復良好，而伴有糖尿病的患者可能需要永久性透析依賴。產生AIN的原因，被認為是肝、腎CYP微粒體酶的基因多態性致腎內藥物及其代謝物增加而加重了藥物毒性[3]。埃索美拉唑主要經CYP2C19代謝?？齑x性CYP2C19(如CYP2C19*17)加快底物代謝，可增加毒性代謝物。埃索美拉唑所致血液系統的毒性占8.91%，主要是罕見的粒細胞減少癥，其可能機制為骨髓毒性機制[4]。CYP2C19的基因多態性是誘導藥源性粒細胞缺乏癥的重要因素[5]。

埃索美拉唑引發的代謝和營養相關的ADR占10.89%，主要是低鎂血癥[6]和低鈣血癥[7]。Kuipers等[8]報道了埃索美拉唑所致的低鎂血癥及由低鎂血癥引起的精神錯亂。低鎂血癥的臨床表現包括手足抽搐、驚厥、震顫、心房顫動、室上性心動過速、Q-T間期異常。有研究結果發現，使用PPI后從尿液排出的鎂減少，提示與胃腸道鎂的吸收減少有關[6]?？赡軝C制為胃腸道中二價陽離子如鎂、鈣由細胞膜上載體鎂和鎂調控蛋白(TRPM)6/7介導進入細胞內。使用PPI后，氫離子濃度下降，使這種介導作用降低。低鎂血癥還可使甲狀旁腺激素分泌受損，導致低血鈣。而對PPI引起骨折尚有其他解釋。PPI可能誘導甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺激素釋放增加，直接降低骨密度；還可改變破骨細胞微環境，影響骨的形成和重建。包括埃索美拉唑在內的PPI除影響鈣、鎂的吸收外，還會影響維生素B12的吸收[9]。

李萍等[10]報道的1例埃索美拉唑引發精神異?；颊?，是在患者血鎂水平正常前提下發生的。患者出現胡言亂語、幻覺和失眠等精神異常及中樞性高熱[11]，可能與埃索美拉唑較其他PPI更易透過血-腦脊液屏障有關。

埃索美拉唑等PPI增加感染風險，主要包括肺炎和艱難梭菌相關性腹瀉。正常情況下，胃液較低的pH是防御致病菌入侵的重要屏障，PPI通過提高胃液的pH，導致機會致病菌過度生長、移位，產生毒素，進而引起感染性腹瀉。艱難梭菌的感染與宿主腸道微環境發生改變有關。如果胃內過度生長的細菌移位于呼吸道，就可能增加感染社區獲得性肺炎的風險。PPI發生肺炎的危險期是用藥后的14 d內，更長時間使用并不增加感染風險。

埃索美拉唑導致的CgA升高的機制尚不明確。CgA是重要的腫瘤標志物。服用PPI刺激正常的神經內分泌細胞大量釋放CgA，需要臨床醫師特別注意的是，這可能導致神經內分泌腫瘤的假陽性診斷[12]。

PPI聯用阿司匹林/氯吡格雷可能使心血管不良事件發生率增加。可能機制為阿司匹林在正常胃酸環境下，被動擴散進入胃黏膜，pH升高降低了阿司匹林的親脂性，影響了其生物利用度[13]。PPI和氯吡格雷聯用時競爭CYP2C19結合位點，導致氯吡格雷抗血小板活性降低，復發性心血管事件發生率增加。因目前的研究尚不能排除其他混雜因素的影響，PPI是否降低了氯吡格雷抗血小板聚集功能尚無統一定論，但至少對聯用阿司匹林/氯吡格雷和PPI提出了警告。Asuman等[14]報道了1例患者聯用埃索美拉唑選擇性5-羥色胺再攝取抑制(SSRI)后出現緊張、敏感、攻擊性等易激惹行為，可能與埃索美拉唑通過改變胃內pH而改變西酞普蘭的血漿濃度有關。臨床應對PPI與SSRI類藥的相互作用給予關注。

除上述表現以外，埃索美拉唑還可能引起各種皮膚病變[15]、陽痿[16]、橫紋肌溶解[17]等。

由于埃索美拉唑的肝毒性，長期用藥者特別是用藥1年以上者，應定期監測肝功能。肝功能不良的患者，不宜長期大量應用。老年及腎功能不良的患者用藥需慎重，因PPI引起的間質性腎炎起病隱匿，無特異性，應定期檢查腎功能。由于埃索美拉唑等PPI可能增加骨折風險，老年患者及患有骨質疏松癥者應盡量使用較低劑量或較短療程，及時補充鈣劑和維生素D。對社區獲得性肺炎高危人群如兒童、老年患者、免疫缺陷患者及肺部疾病患者，僅在必須用藥時方可使用?；颊哂盟庍^程中出現粒細胞減少，應考慮可能為埃索美拉唑的ADR，及時停藥。而使用氯吡格雷的冠心病患者，應盡量選擇使用藥物相互作用較小的泮托拉唑。

綜上所述，埃索美拉唑引起的ADR涉及多個器官和(或)系統，且新的嚴重的ADR不斷出現，需要引起重視。雖然埃索美拉唑的ADR總體發生率較低(1%～3%)，但使用范圍廣，人口基數大，且有些ADR是致命性的，如橫紋肌溶解、粒細胞減少、低鎂血癥、低鈣血癥等。臨床使用要注意用法用量和適應證，避免濫用。聯合用藥時，需考慮到埃索美拉唑對胃腸道內環境的改變和藥動學特點。尤其要注意與易引起低鎂血癥的藥物(如地高辛、利尿劑等)、伏立康唑及SSRI類藥的聯用，以最大限度地保證臨床用藥的安全。

參考文獻

[1]Thitiphuree S，Talley NJ.Esomeprazole，a new proton pump inhibitor：pharmacological characteristics and clinical efficacy[J].Int J Clin Pract，2000，54(8)：537-541.

[2]Sampathkumar K，Ramalingam R，Prabakar A，et al.Acute interstitial nephritis due to proton pump inhibitors[J].Indian J Nephrol，2013，23(4)：304-307.

[3]Brewster UC，Perazella MA.Proton pump inhibitors and the kidney：Critical review[J].Clin Nephrol，2007，68(2)：65-72.

[4]Dury S，Nardi J，Gozalo C，et al.Agranulocytosis induced by proton pump inhibitors[J].J Clin Gastroenterol，2012，46(10)：859.

[5]李雨，鄧嬌，李昊燃.埃索美拉唑致粒細胞缺乏癥1例[J].中國醫院用藥評價與分析，2014，14(9)：863-864.

[6]劉琛.長期使用質子泵抑制劑增加低鎂血癥風險[J].藥物不良反應雜志，2011，13(2)：84.

[7]Cundy T，Mackay J.Proton pump inhibitors and severe hypomagn-esaemia[J].Curr Opin Gastroenterol，2011，27(2)：180-185.

[8]Kuipers MT,Thang HD,Arntzenius AB.Hypomagnesaemia due to use of proton pump inhibitors — a review[J].Neth J Med,2009,67(5):169-172.

[9]Thomson A，Sauve M，Kassam N,et al.Safety of the long-term use of proton pump inhibitors[J].World J Gastroenterol，2010，16(19)：2323-2330.

[10]李萍，陳玉文，劉海燕.靜脈滴注埃索美拉唑致精神異常[J].藥物不良反應雜志，2013，15(4)：230-231.

[11]Grattagliano I，Portincasa P，Mastronardi M，et al.Esomeprazole-induced centeral fever with severe myalgia[J].Ann Pharmacother，2005，39(4)：757-760.

[12]Gori G，Spinelli G，Spinelli C，et al.Esomeprazole-induced hyperchromograninemia in the absence of concomitant Hypergastri-nemia[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2010，7(11)：642-646.

[13]Charlot M，Grove EL，Hansen PR，et al.Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with first time myocardial infarction：nationwide propensity score matched study[J].BMJ，2011，342(19)：1135-1142.

[14]Celikbilek A，Celikbilek M，Akyol L，et al.Esomeprazole-induced irritability[J].Acta Neurol Belg，2014，114(3)：251-252.

[15]Chularojanamontri L，Jiamton S，Manapajon A，et al.Cutaneous reactions to proton pump inhibitors：a case-control study[J].J Drugs Dermatol，2012，11(10)：e43-47.

[16]楊慶敏，李士峰.埃索美拉唑致陽痿1例[J].中國醫院藥學雜志，2005，25(10)：961.

[17]曲彩紅，雷姿穎.伏立康唑與埃索美拉唑聯用致乙肝肝硬化并肺部侵襲性真菌感染患者橫紋肌溶解癥[J].今日藥學，2011，21(11)：686-688.

Literature Analysis on 101 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Esomeprazole

NI Beibei, LIU Xiaoying, QIAO Weili, BI Pengfei, DAI Meng, YIN Yanlei, YU Jiangzhou, LI Jing

(Dept.of Pharmacy, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Shandong Qingdao 266000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the adverse drug reaction (ADR) induced by esomeprazole, and provide reference for the rational drug use in clinic. METHODS: To set “esomeprazole” as the key words, literatures related to ADR induced by esomeprazole in CHDL, Wanfang, VIP database and Pubmed during 1995-2015 were retrieved, statistical analysis was conducted on the patients’ gender, age, occurrence time of ADR, ADR-involved organs and systems and clinical manifestations, rescue measures and prognosis. RESULTS: Totally 101 cases were retrieved. ADR induced by esomeprazole most were seen during 60-79 years old(53.47%); ADR can involve multiple organs and(or) systems, mainly manifested as digestive system reaction (33.66%) and urinary system(12.87%). CONCLUSIONS: Great importance should be attached to ADR monitoring, so as to ensure the medication safety.

KEYWORDSEsomeprazole; Adverse drug reaction; Literature analysis

(收稿日期：2015-09-10)

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)04-0546-03

#通信作者：副主任藥師。研究方向：醫院藥學。E-mail：lijing7112@126.com

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。E-mail：nibeibeiabce@163.com