MUC1與E-cadherin在子宮內膜癌中的表達及意義

王　靜，楊永秀，畢學漢（蘭州大學第一醫院，甘肅蘭州730000）

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MUC1與E-cadherin在子宮內膜癌中的表達及意義

王靜，楊永秀，畢學漢
（蘭州大學第一醫院，甘肅蘭州730000）

摘要：目的檢測黏蛋白1（MUC1）與E-鈣黏素（E-cadherin）在子宮內膜癌及其癌前病變中的表達，探討它們與子宮內膜癌臨床特征的關系及MUC1與E-cadherin的相關性。方法用免疫組化SP法檢測10例正常子宮內膜組織、15例非典型增生子宮內膜組織和35例子宮內膜癌組織中MUC1及E-cadherin的表達情況，并分析其與臨床特征的關系及兩者的相關性。結果在NE、AHE及CE中，MUC1、E-cadherin的異常表達率比較，差異有統計學意義（P＜0．05）；子宮內膜癌組織中MUC1的異常表達在G1期顯著低于G2/G3期（P＜0．05），在臨床分期、肌層浸潤及淋巴結轉移上各組間呈上升趨勢，但差異無統計學意義（P＞0．05）；E-cadherin異常表達與組織分級、臨床分期及淋巴結轉移比較，差異有統計學意義（P＜0．05）。MUC1 與E-cadherin在子宮內膜癌中的異常表達有相關性（P＜0．05）。結論MUC1、E-cadherin在NE、AHE及CE中均有異常表達，MUC1異常表達與組織學分級有關，E-cadherin的異常表達與組織學分級、臨床分期及淋巴結轉移有關，兩者在子宮內膜組織中的異常表達呈正相關。

關鍵詞：子宮內膜癌；MUC1；E-cadherin

子宮內膜癌（CE）是女性生殖器官常見的惡性腫瘤，占女性生殖道腫瘤的20%～30%。早期子宮內膜癌患者的5年存活率可達93%，5年總生存率可達98%［1-2］。黏蛋白（MUC1）在腫瘤組織中多出現異常表達，與腫瘤的浸潤、轉移及預后相關。上皮細胞鈣黏素（E-cadherin）在腫瘤形成、侵襲、轉移及復發過程中起著至關重要的作用。本研究檢測正常子宮內膜組織、非典型增生子宮內膜組織和子宮內膜癌組織中MUC1及E-cadherin的表達，探討二者的關系及機制，現介紹如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2004—2007年在蘭州大學第一醫院門診或住院部接受檢查、治療的患者60例。其中正常子宮內膜（NE）組織10例，取自非子宮內膜病變行全子宮切除術者（多數為子宮肌瘤患者），年齡33～49歲，平均年齡42．35歲；非典型增生子宮內膜（AHE）組織15例，取自診斷性刮宮術者，年齡38～51歲，平均年齡44．00歲；子宮內膜癌（CE）組織35例，取自子宮內膜癌患者，年齡33～68歲，平均年齡53．47歲。

35例子宮內膜癌患者根據1988年的國際婦產科聯盟（FIGO）手術-病理分期標準進行分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期6例，Ⅲ期2例，Ⅳ期1例；按細胞分化程度分為G1期21例，G2期11例，G3期3例；肌層浸潤≤50% 23例，＞50% 12例；25例無淋巴結轉移，10例有淋巴結轉移。

1.2實驗方法

取新鮮組織用10%甲醛固定，石蠟包埋，以備免疫組化檢測。應用免疫組化SP法檢測10例正常子宮內膜組織、15例非典型增生子宮內膜組織和35例子宮內膜癌組織中MUC1及E-cadherin的表達。

1.2.1試劑鼠抗人MUC1單克隆抗體（購自北京中杉金橋生物工程有限公司）；鼠抗人E-cadherin單克隆抗體、SP免疫組化染色試劑盒（購自福州邁新生物工程有限公司）。10 mM檸檬酸緩沖液、二甲苯、梯度酒精、蘇木素由蘭州大學第一醫院病理科提供。

1.2.2結果判定MUC1結果判定標準：MUC1陽性表達為深棕色及棕黃色連續線樣或片狀，主要位于腺上皮細胞的近管腔側、胞膜或胞質內。子宮內膜組織中MUC1表達強度分級：陽性細胞數＜10%（-），10%～30%為陽性表達（+），31%～50%為中度表達（++），＞50%為強陽性表達（+++）。本實驗中異常表達為中度表達及以上者，即（++）至（+++）為異常表達。

E-cadherin結果判定標準：陽性：呈保留細胞膜表達，組織細胞染色強度均與正常組織相同；異質性表達：細胞染色強度不一，陽性細胞和陰性細胞反應混雜存在，細胞漿和/或細胞核染色；陰性：細胞均呈陰性反應。陽性為正常表達，陰性及異質性表達均視為異常表達。

1.3數據分析及統計學處理

采用SPSS11．0統計軟件包進行數據分析。采用χ2檢驗和Fisher確切概率法估計MUC1及E-cadherin在不同組織標本之間的統計學差異，用Spearman等級相關分析方法進行兩者的相關性研究。P＜0．05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1MUC1在不同子宮內膜組織中的表達

MUC1在子宮內膜組織中主要表達于腺上皮的頂端及細胞膜和/或胞漿中。在正常子宮內膜、非典型增生子宮內膜及子宮內膜癌組織中MUC1的異常表達率比較，存在顯著性差異（P＜0．05），見表1、圖1～3。

表1　MUC1在不同子宮內膜組織中的表達

圖1　MUC1在正常子宮內膜中的表達（SP法×200）

圖2　MUC1在非典型增生子宮內膜中的表達（SP法×400）

圖3　MUC1在子宮內膜癌中的表達（SP法×400）

2.2MUC1的表達與子宮內膜癌臨床病理特征的關系

子宮內膜癌組織中MUC1的異常表達在臨床分期、肌層浸潤及淋巴結轉移上各組間均呈上升趨勢，但差異無統計學意義（P＞0．05），在組織分級中的異常表達率G1期為57．14%，顯著低于G2/G3期的92．86%（P＜0．05），見表2。

表2　MUC1的表達與子宮內膜癌臨床病理特征的關系

2.3E-cadherin在不同子宮內膜組織中的表達

E-cadherin在10例正常子宮內膜組織中，90%的內膜組織可見細胞膜呈棕黃色染色，無胞漿及胞核染色；在非典型增生子宮內膜及子宮內膜癌組織中表現為細胞膜、細胞核、細胞漿均為陰性表達，細胞漿呈陽性染色，異質性表達，或部分細胞染色的同時有部分保留了細胞膜的表達。在NE、AHE及CE中，E-cadherin的異常表達率比較，存在顯著性差異（P=0．003），見表3、圖4～6。

表3　E-cadherin在不同子宮內膜組織中的表達

圖4　E-cadherin在正常子宮內膜中的表達（SP法×400）

圖5　E-cadherin在非典型增生子宮內膜中的表達（SP法×400）

圖6　E-cadherin在子宮內膜癌中的表達（SP法×400）

2.4E-cadherin的表達與子宮內膜癌臨床病理特征的關系

子宮內膜癌組織中E-cadherin的異常表達在組織分級、臨床分期及淋巴結轉移上各組間均呈上升趨勢（P＜0．05），而肌層浸潤兩組間比較，差異無統計學意義（P＞0．05），見表4。

表4　E-cadherin的表達與子宮內膜癌臨床病理特征的關系

2.5MUC1與E-cadherin在子宮內膜組織中異常表達的相關性

調查顯示：在32例E-cadherin表達異常的子宮內膜組織中，有22例MUC1的表達異常，占68．75%（22/32）；28例E-cadherin表達正常的子宮內膜組織中，有9例MUC1的表達異常，占32．14%（9/28），兩者在子宮內膜組織中的表達有相關性（P＜0．05），見表5。

表5　MUC1與E-cadherin在子宮內膜組織中異常表達的關系

3　討論

黏蛋白在上皮細胞的惡性轉化中，表達水平發生上調，與腫瘤的發生、發展與預后相關［3］。MUC1是一種人類腫瘤相關黏蛋白，廣泛分布于機體各種正常黏膜表面。在多種腫瘤中，MUC1多為異常表達［4］，已證實MUC1的表達強度與腫瘤的惡性程度呈正相關。MUC1可誘導活化T細胞的凋亡，削弱宿主對腫瘤細胞的免疫抑制。在腫瘤中，胞漿尾恒定序列發生磷酸化改變，通過影響信號轉導影響腫瘤的發生發展，MUC1充當抗黏附分子，促進腫瘤的侵襲、轉移。本實驗結果顯示：在正常子宮內膜、非典型增生子宮內膜及子宮內膜癌組織中，MUC1的異常表達呈上升趨勢，其中前兩者與第三者之間比較，存在顯著性差異（P＜0．05），提示子宮內膜癌組織中MUC1為異常表達，細胞膜表達增強、細胞漿表達及部分表達缺失，而在癌前病變組中這種變化不顯著。高分化子宮內膜癌中，MUC1的異常表達與中/低分化相比，差異有統計學意義（P＜0．05），說明MUC1的異常表達與子宮內膜癌細胞的分化程度有關，隨著細胞分化程度的降低，MUC1的表達逐漸增強。MUC1的異常表達在臨床分期、肌層浸潤及淋巴結轉移上各組間呈上升趨勢，但無顯著性差異（P＞0．05）。

E-cadherin是鈣依賴型細胞黏附分子，屬于上皮細胞間黏合及信號轉導功能單元的重要組成分子，主要介導同型細胞間的黏附，并維持上皮細胞的形態，低表達或缺失使腫瘤細胞喪失接觸抑制，可導致細胞無限制增殖，失去分化，細胞黏附作用減弱，使腫瘤細胞發生浸潤及轉移。在胃癌［5］、非小細胞肺癌［6］、泌尿系移行上皮癌［7］、腎癌［8］、前列腺癌［9-10］等惡性腫瘤的研究中均顯示E-cadherin與腫瘤的發生、發展、浸潤和轉移相關。本實驗結果顯示，從正常子宮內膜、非典型增生子宮內膜到子宮內膜癌組織，E-cadherin的異常表達率逐漸增高（P＜0．05），且子宮內膜癌組織中E-cadherin的異常表達在組織分級、臨床分期及淋巴結轉移上各組間均呈上升趨勢（P＜0．05），說明隨著FIGO分期的進展、細胞分化程度的降低以及淋巴結轉移的發生，E-cadherin的異常表達增高。

對兩者相關性分析顯示：在32例E-cadherin表達異常的子宮內膜組織中，有22例MUC1的表達異常，占68．75%（22/ 32），28例E-cadherin表達正常的子宮內膜組織中有9例MUC1的表達異常，占32．14%（9/28）。說明MUC1在子宮內膜癌組織中表達的上調，可能通過伸展結構干擾細胞-細胞、細胞-細胞外基質的相互作用，也可能阻礙膜表面固定的配體與受體的相互作用，降低胞外基質內整合素介導的細胞間相互作用，使腫瘤細胞易于侵襲；MUC1可能導致E-cadherin在子宮內膜癌組織中的表達下調，使其不能與細胞漿內的catenin形成完整復合物，導致細胞間連接松散，發生浸潤和轉移。

綜上所述，MUC1、E-cadherin與子宮內膜癌的發生、發展密切相關，是能夠較好反映子宮內膜惡性程度的腫瘤生物學標志物，聯合檢測兩者，對評價子宮內膜癌惡性程度及預后有重要意義。

參考文獻：

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基金項目：“中央高校基本科研業務費專項資金”自由探索項目（lzujbky-2012-195）

中圖分類號：R195

文獻標識碼：B

文章編號：1671-1246（2016）08-0085-04