C18型二萜生物堿化學成分及藥理活性研究進展

張　琴， 徐　斌， 賈　琦， 李醫明

（上海中醫藥大學中藥學院中藥化學教研室，上海201203）

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C18型二萜生物堿化學成分及藥理活性研究進展

張琴， 徐斌， 賈琦， 李醫明*

（上海中醫藥大學中藥學院中藥化學教研室，上海201203）

摘要：C18型二萜生物堿是一類來源廣泛、結構復雜、生物活性多樣的天然產物，一直以來為化學家和藥理學家所重視。本文綜述了已報道的87種C18型二萜生物堿的化學成分、藥理活性和毒性研究進展。

關鍵詞：C18型二萜生物堿；化學成分；藥理活性；毒性

迄今，已報道的天然二萜生物堿已超過1 500個，主要來源于毛茛科（Ranunculaceae）烏頭屬（Aconitum）、翠雀屬（DelPhinium）和飛燕草屬（Consolida）植物［1］。從植物化學角度，依據化合物母核結構，二萜生物堿可以分為C18、C19、C20和雙二萜四大類［2］。C18二萜生物堿根據C-7位上是否存在含氧基團分為高烏寧堿型（Lappaconines）和冉烏寧堿型（Ranaconines）兩大類。截至2015年11月底，已發現天然C18型二萜生物堿有87個（圖1），有如Puberunine新骨架結構，而后又有新的結構不斷被發現，其中絕大部分來源于烏頭屬［3］。C18型二萜生物堿具有良好的藥用價值，其中高烏甲素是廣泛用于臨床的非成癮性的鎮痛藥，并且近年來愈發受到廣泛關注。本文根據近年來有關的文獻報道，總結了C18型二萜生物堿的化學成分及藥理活性研究進展。

1 化學成分

C18型二萜生物堿與C19型二萜生物堿在結構上最大的區別是C-4上無C-18，多被H、OH，酯基所取代，極少數是3，4氧環取代。C18型二萜生物堿根據C-4與C-7上連有的基團不同，可分為aconosine型（Ⅰ），lappaconine型（Ⅱ），leuconine型（Ⅲ）和ranaconitine型（Ⅳ）（圖2）［3］。

這些生物堿可分為：（1）aconosine型C18二萜生物堿18個（1-14，83-86）［4］；（2）lappaconine型C18二萜生物堿25個（15-39）；（3）leuconine型C18二萜生物堿15個（1-53，82）［5］；（4）ranaconitine型C18二萜生物堿29個（54-81，87）［6-8］，其中puberunine（75）［6］和puberudine （76）［6］是新骨架化合物。如圖2和表1所示。

2 藥理活性

2.1 鎮痛活性 C18型二萜生物堿中高烏甲素，N-去乙酰高烏甲素，冉烏堿，N-去乙酰冉烏堿和去乙酰贛烏堿具有鎮痛活性，其中高烏甲素被廣泛用于臨床。高烏甲素制成的氫溴酸鹽在臨床的鎮痛效果與哌替啶相當，但需要20～ 30 min起效時間，而維持時間較長，止痛時間為2～22 h，鎮痛作用是解熱鎮痛藥氨基比林的7倍［9-11］。其中唐希燦等［12］最早使用熱板，扭體反應（小鼠）和光熱甩尾法實驗顯示氫溴酸高烏甲素（lappaconitine hydrobromide）的鎮痛作用。同時進行小鼠和猴的成癮性實驗，表明氫溴酸高烏甲素的止痛作用具有非成癮性。而后劉建華等［13］又對高烏甲素和N-去乙酰高烏甲素的鎮痛效果繼續研究，扭體法測得高烏甲素和N-去乙酰高烏甲素鎮痛的ED50分別為3.5、2.3 mg/kg，甲醛法測得高烏甲素和N-去乙酰高烏甲素鎮痛的ED50分別為3.9、7.1 mg/kg。Ono和Satoh［11］也對高烏甲素的止痛效果進行了評價，其治療指數LD50/ED50（口服）為3～5，具有較強的鎮痛活性，但臨床用藥劑量范圍較窄。

Ono和Satoh［14-15］通過對小鼠的熱板法、夾尾法、尾壓法、乙酸扭體試驗及大鼠的浸尾法、緩激膚（bradykinin）后肢屈肌反射法所致的疼痛用高烏甲素治療；與鹽酸嗎啡、消炎痛（indometacin）和乙酞水楊酸等藥物的結果進行比較，從而評價高烏甲素對各種疼痛刺激（熱、壓力、化學品等）的鎮痛活性。在鎮痛機制方面，郭新等［16-17］做了大量有關高烏甲素的鎮痛活性作用機制研究，用大鼠甩尾測痛實驗研究高烏甲素和N-去乙酰高烏甲素對電波刺激足部引起痛覺喪失（footshock-induced analgesia，FSIA）的作用。連續5次電波刺激足部的大鼠對FSIA產生了明顯的抗性，再靜脈注射高烏甲素（2 mg/kg）和腦室內注射N-去乙酰高烏甲素（10 μg），結果表明高烏甲素能加強完整大鼠和腎上腺切除大鼠的FSIA。并且發現中樞神經系統5-羥色胺可能參與了高烏甲素的鎮痛作用，但與鴉片受體無關。其中向水管周圍灰質（PAG）注射0.5 mmol的CaCl2和50 nmol的乙二醇雙醚四乙酸（EGTA），分別拮抗和增強氫溴酸高烏甲素的鎮痛作用，表明，氫溴酸高烏甲素的鎮痛作用可能是通過降低細胞中鈣的可利用性實現的。

圖1　C18型二萜生物堿化學成分的結構

圖2　C18型二萜生物堿的分類

表1　C18二萜生物堿的化學成分

N-去乙酰高烏甲素，冉烏堿，N-去乙酰冉烏堿，去乙酰贛烏堿等和高烏甲素具有類似結構，均有鎮痛活性［17］，但近年來鮮有報道其藥理活性。

高烏甲素臨床上廣泛用于各種手術后的鎮痛。根據高烏甲素在術前給藥與術后給藥后的變化的對比，推測其作用機制。林密迦等［18］對40只SD大鼠隨機均分成5組，對照組（腹腔注射生理鹽水20 μL）、3種不同劑量術前給藥組（分別腹腔注射1、2、4 mg/kg高烏甲素）16 min后建立疼痛模型，術后給藥組（建立疼痛模型后再腹腔注射4 mg/kg高烏甲素），應用SD大鼠切口疼痛模型，觀察到腹腔注射高烏甲素對脊髓背角中反應外周傷害性刺激的P物質等神經遞質呈劑量依賴性減少關系，說明高烏甲素有劑量依賴性鎮痛作用；且術前給藥組釋放的P物質比術后給藥組明顯減少，表明高烏甲素具有超前鎮痛的作用。林密迦等［19-20］同時還對SD大鼠切口疼痛模型術前不同劑量給藥，術后相同劑量給藥，通過觀察脊髓背角淺層硫辛酰胺脫氫酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate diaphorase，NADPH-d）組織陽性數目而確定一氧化氮酶（NOS）的變化，表明高烏甲素預先給藥較術后給藥鎮痛作用好，并且可抑制手術致痛大鼠的脊髓背角NOS表達，并有一定的量效關系。張蘭英和肖智等［21-22］通過觀察高烏甲素對Ⅱ度燒傷SD大鼠燒傷以及高烏甲素治療后行為學和熱痛閾變化，用免疫組織化學法檢測大鼠在Ⅱ度燒傷前后以及經高烏甲素治療后，P2X3受體在中腦導水管周圍灰質的表達變化的試驗，結果表明腹腔注射高烏甲素可以提高II度燒傷大鼠熱痛閡，上調P2X3受體在中腦導水管周圍灰質中表達，促進機體內源性鎮痛系統的作用，從而對燒傷大鼠具有鎮痛效果。

2.2 抗心律失常 Dzhakhangirov等［23］最早開始研究二萜生物堿的抗心律失常作用，之后又對111種二萜生物堿及其衍生物進行抗心律失常活性研究，并總結了其構效關系。其中高烏甲素、N-去乙酰高烏甲素和冉烏堿是最具代表性的化合物，其抗心律失常指數分別為118、146、124；構效關系表明其抗心律失常的活性與C-4上連有鄰氨基苯甲酸基或氨基，C-1、C-14、C-16上的甲氧基以及C-8上的羥基密切相關［24］。另有研究對氯化鈣和腎上腺素誘發的心律失常模型中發現高烏甲素的C-5'位的鹵素衍代物中生物活性是Cl

氫溴酸高烏甲素臨床上除用于鎮痛，還廣泛用于抗心律失常，能有效對抗烏頭堿誘發的心律失常作用［26］，調節電壓依賴性Na+/K+通道及其通道上相關蛋白基因的表達；直接或間接降低心臟的去極化，抑制心臟傳導系統的興奮性而發揮其抗心律失常的作用［27］。Vakhitova等［28］從分子層面提供氫溴酸高烏甲素抗心律失常作用機制，與各種K+通道（kcna6，kcnj1，kcnj4，kcnq2，kcnq4）、Ca2 +通道（cacna1g）及囊狀乙酰膽堿轉運體（slc18a3）有關。

2.3 抗炎 高烏甲素對二甲苯致小鼠耳殼腫脹，對甲醛、角叉菜膠、佐劑性關節炎性大鼠足腫脹以及對大鼠的瓊脂肉芽腫增生，均有顯著抑制作用，同時可以抑制毛細血管通透性，消除耳廓、足趾、關節、下肢腫脹、抑制球內芽腫形成［29］。有研究用Hulth法復制兔膝骨性關節炎模型，高烏甲素給藥后，觀察對模型中的軟骨的結構變化及相關炎癥細胞因子白細胞介素-1β（1L-1β）、基質金屬蛋白酶-2 （MMP-2）表達的影響，分析得出高烏甲素能夠在兔關節滑膜內顯著抑制MMP-2的表達，表明有促進修復關節軟骨結構［30］。

2.4 局麻 唐希燦等［12］最早對高烏甲素家兔角膜麻醉，小鼠坐骨神經傳導阻滯，豚鼠皮內注射浸潤麻醉試驗，表明高烏甲素具有較強的局麻作用。有研究發現，高烏甲素作為典型的C18型二萜生物堿其局麻鎮痛作用與A環上的叔胺基、C-8位上的乙酞氧基或乙氧基基團、C-14位的芳香酯以及D環的飽和狀態密切相關［31］。

臨床上因高烏甲素具有神經阻滯麻醉作用應用于神經外科。高烏甲素聯合芬太尼用于神經外科患者術后鎮痛，與單獨使用芬太尼效果相當，減少呼吸抑制和惡心嘔吐感，還能使機體應激反應降低［32］。沈志恩等［33］使用股神經阻滯聯合高烏甲素對人工全膝關節置換（TKA）術后應激反應的觀察，發現能緩解TKA的術后疼痛及應激反應，增強對機體的免疫保護作用。朱小虎等［34］將140例神經根型頸椎病患者隨機分為神經阻滯組（高烏甲素神經阻滯+推拿治療）和靜脈滴注組（高烏甲素靜脈滴注+推拿治療）各70例，比較高烏甲素神經阻滯與靜脈滴注治療神經根型頸椎病的療效，神經阻滯組總有效率95.31％，靜脈滴注組81.82％，表明神經阻滯比靜脈滴注的效果更好。另有臨床運用高烏甲素超前鎮痛，減輕老年臂叢神經阻滯麻醉患者圍術期急性疼痛，完善病人自控鎮痛（Patient Controlled Analgesia，PCA）效果并降低術后早期氧化應激反應［35］。

2.5 抗腫瘤作用 高烏甲素一般用于各種癌的鎮痛，對各腫瘤細胞的生長抑制作用相對較低，有研究表明小鼠肝癌的抑瘤率為11.20％～53.08％，對小鼠S180的抑瘤率為29.81％～53.96％［36］。伍耀衡等［37］觀察參附注射液聯合高烏甲素注射液誘導白血病細胞株HL-60分化、凋亡的作用，設高烏甲素25、50、100 μL/mL，亞砷酸鈉0.25、2、15 μmol/L對照組及陰性對照組，檢測細胞增殖、細胞形態、NBT還原力、細胞周期分布、凋亡率等指標；結果顯示高烏甲素對HL-60的生長無抑制作用，藥物處理60 h后HL-60細胞均出現程度不同以凋亡為主的形態改變，中濃度高烏甲素NBT還原能力增強，高濃度高烏甲素凋亡率呈不同程度增高；提示高烏甲素抗癌機理與誘導分化和凋亡相關。

另有體外培養人非小細胞肺癌細胞株A549細胞，以不同濃度高烏甲素干預，采用MTT法、流式細胞術、實時熒光定量PCR法檢測等技術，研究不同濃度高烏甲素對其增生、凋亡、細胞周期及細胞周期蛋白E1（Cyclin E1）mRNA表達的影響。結果顯示高烏甲素可呈劑量依賴性抑制A549細胞增殖，A549細胞G1+G0期細胞所占比例隨著高烏甲素的濃度增加而上升，而S期和G2+M期所占比例有所下降，凋亡率逐漸升高，但是Cyclin E1表達下調；表明高烏甲素的抗腫瘤機制可能與誘導腫瘤細胞凋亡、細胞周期阻滯，下調Cyclin E1表達有關［38］。

高烏甲素與布托啡諾、曲馬多聯合用于直腸癌患者術后靜脈自控鎮痛（（PCIA），能夠抑制手術創傷及疼痛，并能提高血清補體的C3、C4水平，具有良好的鎮痛效果［39-40］。

2.6 其他活性 87個C18型二萜生物堿，近10年來只報道了有關高烏甲素及其氫溴酸鹽的藥理活性，除鎮痛、抗心律失常、抗炎、局麻外還具有抗風濕、抗癲癇、抗氧化、抗細菌、免疫調節、抗血管新生等活性［41］。邢曉波等［42］通過高分辨率的原子力顯微鏡觀察了不同濃度的高烏甲素培養的人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）的形貌特征，研究發現細胞的峰谷差隨著藥物濃度的增加而增高，說明細胞的活性減弱，細胞核向中心收縮，細胞膜邊緣向四周的延伸受到限制，表明細胞的增殖受到限制。

2.7 毒理作用 高烏甲素作為C18型二萜生物堿，具有多種藥理作用，往往又呈現一定程度的毒性，主要體現在神經毒性和心臟毒性。武廣義等［43］對硬膜外術后鎮痛用藥是否對脊髓有神經毒性進行研究，將50只家兔分為生理鹽水（0.5 mL/kg）對照組、格拉司瓊（0.015 mg/kg）組、恩丹西酮（0.08 mg/kg）、高烏甲素（0.12 mg/kg）組、來比林（18 mg/kg）組，2次/d，連續給藥3 d，觀察至第7天，結果顯示電鏡下各組均未見壞死性改變，光鏡下高烏甲素組和來比林組兔的脊髓病變較嚴重，脊髓灰質和白質分界不清，結構破壞，神經細胞減少，表明高烏甲素具有一定的神經毒性。高烏甲素在臨床應用過程中個別病例可引起嚴重過敏反應［44-45］，出現心律不齊、傳導阻滯、致唾液腺腫大、甚至心室顫動、耳毒性和過敏性休克等不良反應［46］。

3 結語

C18型二萜生物堿的來源廣泛，新的化合物不斷被發現，新的生物活性也隨之出現，這極大地促進了研究者篩選出高效低毒的化合物。研究者也可對這些單體成分進行構效關系研究，發現新的藥理活性或活性較強化合物，評價其藥用價值。擴展開發有價值的C18型二萜生物堿單體藥物思路，為臨床療效提供新的理論依據。也可對已用于臨床的高烏甲素進行結構修飾，補充臨床用藥。

從近年來有關文獻的報道，可以發現C18二萜生物堿的毒理作用以及藥代動力學的研究明顯滯后。以高烏甲素為例，有關毒理學的文獻較少，通過藥物代謝動力學研究，闡明藥理、毒理作用機制，可以給藥物的化學結構修飾提供指示。

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*通信作者：李醫明（1966—），男，教授，博士生導師，從事中藥活性物質基礎。Tel：（021）51322191，E-mail：ymli@shutcm.edu.cn

作者簡介：張 琴（1990—），女，碩士，研究方向為中藥活性成分，Tel：（021）51323065，E-mail：zhangqinqz@163.com

基金項目：國家自然科學基金（81173518）；上海市東方學者跟蹤計劃（2012-90）；上海中藥藥效物質E-研究院項目（E14017）

收稿日期：2015-11-26

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.05.030

中圖分類號：R285.5

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）05-1109-06