薈萃分析燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的安全性與有效性

張文錦， 趙進(jìn)東， 郭呈林， 杜　雪， 楊　雪， 方朝暉*

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽合肥230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院，安徽合肥230038）

?

薈萃分析燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的安全性與有效性

張文錦1， 趙進(jìn)東2， 郭呈林2， 杜雪1， 楊雪1， 方朝暉2*

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽合肥230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院，安徽合肥230038）

摘要：目的 系統(tǒng)分析燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的安全性與有效性。方法 依據(jù)PICOS［patient（患者），intervention（干預(yù)），comparison（對比），outcome（結(jié)果），study（研究類型）］原則，通過電子檢索和人工檢索綜合檢索公開發(fā)表及未公開發(fā)表的中文或英文相關(guān)燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)。檢索年限均1990至2015年8月。按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取資料和進(jìn)行質(zhì)量評價后，使用采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行分析。結(jié)果 納入18個隨機(jī)對照試驗，Meta分析結(jié)果顯示燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療組總體有效率及改善神經(jīng)感覺和運(yùn)動傳導(dǎo)速度上均優(yōu)于對照組，并具有良好的安全性。結(jié)論 燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺作為糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床治療的選擇，優(yōu)于單用甲鈷胺及丹參注射液聯(lián)合維生素B12及B1的治療并且有著良好的安全性。

關(guān)鍵詞：Meta分析；燈盞花素；甲鈷胺；糖尿病周圍神經(jīng)病變

Meta-analysis of the safety and effect of breviscapine combined w ith mecobalam in for diabetic peripheral neuropathy

ZHANGWen-jin1， ZHAO Jin-dong2， GUO Cheng-lin2， DU Xue1， Yang Xue1， FANG Zhao-hui2*
（1.Graduated School of AnhuiUniversity of Traditional ChineseMedicine，Hefei230031，China；2.DePartmentof Endocrine，The FirstHosPital Affiliated to Anhui University of Traditional Chinese Medicine；Anhui p rovincial Academy of Science of Traditional Chinese Medicine，Hefei230038，China）

KEY WORDS：Meta-analysis；breviscapine；mecobalamin；diabetic peripheral neuropathy

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN），是糖尿病所致神經(jīng)系統(tǒng)損害中最常見的一種，以四肢遠(yuǎn)端感覺、運(yùn)動障礙為主要臨床特征，表現(xiàn)為肢體麻木、攣急疼痛，肌肉無力和萎縮、腱反射減弱或消失等。按其臨床表現(xiàn)分為遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變、局灶性單神經(jīng)病變（或稱單神經(jīng)病變）、非對稱性多發(fā)局灶性神經(jīng)病變、多發(fā)神經(jīng)根病變［1］。中醫(yī)稱之為“消渴痹證”，其主要的病因病機(jī)為消渴日久，耗傷氣陰，陰陽氣血虧虛，血行瘀滯，脈絡(luò)痹阻所致，屬本虛標(biāo)實證。病位在肌膚、筋肉、脈絡(luò)，內(nèi)及肝、腎、脾等臟腑，以氣血陰陽虧虛為本，痰瘀阻絡(luò)為標(biāo)［2］。糖尿病是一個世界性的公共衛(wèi)生問題，目前影響全球近3億8千2百萬人，而這個數(shù)字到2025年將上升到5億9千2百萬［3］。其中60％～70％的糖尿病患者并發(fā)有神經(jīng)病變，影響著全身各個器官的功能，這些并發(fā)癥是影響2型糖尿病患者死亡率的主要因素［4-5］。故在控制血糖的基礎(chǔ)上，有效控制糖尿病患者的周圍神經(jīng)病變，不僅可以改善患者的生活質(zhì)量同時對于延長壽命有著重要意義。目前，對于DPN的防治以營養(yǎng)神經(jīng)為主，以維生素B族類藥物甲鈷胺為主要代表，其有一定的療效。中醫(yī)藥基于血瘀為標(biāo)，用活血化瘀藥物通過改善微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)組織增生，對DPN有確切的療效［6］。近年有大量關(guān)于甲鈷胺聯(lián)合活血化瘀類中成藥治療DPN的研究報告，國內(nèi)有學(xué)者對丹參注射液聯(lián)合甲鈷胺［7］、葛根素注射液［8］及川芎嗪注射液聯(lián)合甲鈷胺［9］治療DPN進(jìn)行了系統(tǒng)評價。燈盞花素注射液治療DPN的系統(tǒng)分析，國內(nèi)尚無報道，國外文獻(xiàn)雖然［10］有對此的報道，但缺乏對于同類活血化瘀藥物的對比分析，以及不同干預(yù)措施的亞組分析，故本研究在國外文獻(xiàn)報道的研究基礎(chǔ)上完善了相關(guān)文獻(xiàn)，同時進(jìn)行了更加詳盡的亞組分析，更加全面評價燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療DPN相關(guān)研究的循證醫(yī)學(xué)價值。

1 研究方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計類型 隨機(jī)對照試驗（含隨機(jī)而未說明具體隨機(jī)方法的臨床對照試驗），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 符合1997年WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，伴有以肢體感覺、運(yùn)動障礙為主的周圍神經(jīng)病變癥狀或體征，肌電圖檢查顯示運(yùn)動或感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。

1.1.3 干預(yù)措施 在常規(guī)治療控制血糖的基礎(chǔ)上治療組使用燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療周圍神經(jīng)病變。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①有效率；②運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度；③感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度；④不良反應(yīng)

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實驗；②重復(fù)發(fā)表的文章；③無法獲得全文的文獻(xiàn)。

2 檢索策略

通過電子和人工檢索，綜合檢索公開及未公開發(fā)表的中文或英文相關(guān)燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)。電子數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫以及PubMed、The Cochrane Library、Springer。檢索年限均為1990至2015年8月。人工檢索中醫(yī)雜志、中西結(jié)合雜志及中西結(jié)合學(xué)報。依據(jù)循證醫(yī)學(xué)檢索的PICOS原則，按照研究對象、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)、研究設(shè)計類型確立主題詞。以中國知網(wǎng)為例，具體檢索策略見表1。

表1　中國知網(wǎng)檢索策略Tab.1 Search strategy of CNK I

3 數(shù)據(jù)收集與分析

3.1 選擇納入臨床研究 由兩名研究員根據(jù)文獻(xiàn)類型、研究對象臨床特點、和干預(yù)措施分別閱讀題目和摘要，獨(dú)立進(jìn)行初選，排除肯定不相關(guān)文獻(xiàn)，收集和復(fù)印所有可能相關(guān)和肯定相關(guān)文獻(xiàn)。后閱讀全文進(jìn)行篩選，當(dāng)兩名研究員對同一篇文章意見不一致時交由第三方評價。

3.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估 兩名研究員依據(jù)Cochrane評價手冊5.1.0提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究進(jìn)行評估。包括①隨機(jī)分配方法；②分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤是否選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。針對上述6個項目，給予“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）或“不清楚”（倚風(fēng)險不能確定）的評價。

3.3 數(shù)據(jù)的提取 設(shè)計數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行預(yù)實驗后，由兩名研究員（一名為糖尿病專業(yè)人員，一名為非糖尿病專業(yè)人員）依據(jù)最終修改表格獨(dú)立提取研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)不全時聯(lián)系原文作者，研究員意見不統(tǒng)一時交由第三方解決。

3.4 統(tǒng)計分析 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行分析計數(shù)資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）作為效應(yīng)量，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均給出其95％CI。首先采用χ2檢驗對納人研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。若不存在異質(zhì)性或者異質(zhì)性較小（p≤50％，p≥0.1），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性（F>50％，p<0.1），則首先應(yīng)分析異質(zhì)性原因。若無臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若存在臨床異質(zhì)性，分析異質(zhì)性原因，必要時進(jìn)行亞組分析。

4 結(jié)果

4.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 計算機(jī)及人工檢索共檢索出72篇文章，閱讀標(biāo)題后由于重復(fù)排除37篇，閱讀全文后排除22篇，最后納入18項［11-28］隨機(jī)對照試驗。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

4.2 納入研究一般情況及方法質(zhì)量學(xué)評價 18項研究共計納入1 322名患者。所有研究均為單中心隨機(jī)對照試驗，研究地點均在中國。13項研究［12，14-15，17-19，21-26，28］為燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺與單用甲鈷胺的隨機(jī)對照研究，3項研究［11，16，20］為燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺與丹參注射液聯(lián)合維生素B12及B1的對照研究，分別僅有1項研究為盞花素聯(lián)合甲鈷胺與單用燈盞花素［27］以及盞花素聯(lián)合甲鈷胺與單用丹參注射液［13］的隨機(jī)對照研究。納入研究一般情況見表2。所有研究均提及了隨機(jī)，但僅有1項研究提及具體的隨機(jī)方法，所有研究均未使用盲法。納入研究方法質(zhì)量學(xué)評價見圖2。

表2　納入研究資料Tab.2 Data on included studies

續(xù)表2　

圖2　偏倚風(fēng)險評估結(jié)果Fig.2 Summary results of risK of bias

4.3 Meta分析結(jié)果

4.3.1 有效率 所有研究［11-28］均報告了有效率，其中14個研究［11-13，15-18，20，22-26，28］均采用了有效、顯效、無效的等級評價方式，雖然有效及顯效評價標(biāo)準(zhǔn)不一，但在無效的評價標(biāo)準(zhǔn)上評價標(biāo)準(zhǔn)一致，故將以上研究合并進(jìn)行Meta分析，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p=0.97，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.33，95％CI（1.25，1.42），p<0.000 01］，結(jié)果提示治療組總有效率優(yōu)于對照組。根據(jù)對照組不同的干預(yù)措施，進(jìn)行了燈盞花素+甲鈷胺與甲鈷胺及燈盞花素與丹參注射液聯(lián)合維生素B12、維生素B1的亞組分析。共有11項研究［12，15，17-18，22-26，28］采用了燈盞花素+甲鈷胺與甲鈷胺的對照，Meta分析顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p=0.96，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.32，95％CI（1.22，1.42），p< 0.000 01］，結(jié)果提示燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺總體療效優(yōu)于單用甲鈷胺治療。共有3項研究［11，16，20］采用了燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺與丹參注射液聯(lián)合維生素B12、維生素B1的對照研究，Meta分析顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p=0.88，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR =1.44，95％CI（1.20，1.72），p< 0.000 1］，結(jié)果提示燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺組總體療效優(yōu)于丹參注射液聯(lián)合維生素B1、維生素B12組。在不同療程的亞組分析中，僅療程為2周的4項研究［11，15，18，26］和療程為4周的7項研究［12，16-17，20，22，24-25］符合合并標(biāo)準(zhǔn)，Meta分析結(jié)果顯示，療程2周各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p=0.47，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.31，95％CI（1.16，1.48），p< 0.000 1］；療程4周各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p=0.98，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.38，95％CI（1.24，1.53），p<0.000 01］，結(jié)果提示在燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，在治療2周及4周后均能取得良好的有效率（Meta分析結(jié)果見圖3）。

4.3.2 神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度 共有9個研究［12-14，16-19，21，28］報道了神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度，其中涉及脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)及尺神經(jīng)。共有4個研究［12，14，19，21］報道了脛神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p= 0.88，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD=3.80，95％CI （2.77，4.82），p<0.000 01］，結(jié)果提示治療組對于患者的脛神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度優(yōu)于對照組。6個研究［12，14，16-18，28］報道了腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p= 0.003，I2=72％），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD=4.22，95％ CI（3.15，5.30），p<0.000 01］，結(jié)果提示治療組對于患者的腓總神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度優(yōu)于對照組。6個研究［13，16-19，28］報道了正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p<0.000 01，I2=96％），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD= 5.03，95％CI（2.23，7.83），p=0.000 4］，結(jié)果提示治療組對于患者的正中神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度優(yōu)于對照組。共有2個研究［19，28］報道了尺神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p=0.42，I2=0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD= 2.53，95％CI（1.45，3.61），p<0.000 01］，結(jié)果提示治療組對于患者的尺神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度優(yōu)于對照組（Meta分析結(jié)果見圖4）。

4.3.3 神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度 共有9個研究［12-14，16-19，21，28］報道了神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度，其中涉及脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)及尺神經(jīng)。共有4個研究［12，14，19，21］報道了脛神經(jīng)的運(yùn)動傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p< 0.000 01，I2=89％），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD=5.86，95％CI（2.13，9.60），p=0.002］，結(jié)果提示治療組對于患者的脛神經(jīng)的運(yùn)動傳導(dǎo)速度優(yōu)于對照組。6個研究［13，16-19，28］報道了腓總神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p<0.000 01，I2=95％），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD= 4.77，95％CI（2.43，7.10），p<0.000 1］，結(jié)果提示治療組對于患者的腓總神經(jīng)的運(yùn)動傳導(dǎo)速度優(yōu)于對照組。6個研究［13，16-19，28］報道了正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p<0.000 01，I2=96％），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD =5.73，95％CI（2.56，8.89），p = 0.000 4］，結(jié)果提示治療組對于患者的正中神經(jīng)的運(yùn)動傳導(dǎo)速度優(yōu)于對照組。共有2個研究［19，28］報道了尺神經(jīng)的運(yùn)動傳導(dǎo)速度，Meta分析顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（p<0.000 01，I2= 96％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義［WMD = 5.87，95％CI （-0.88，12.62），p=0.09］，結(jié)果提示治療組對于患者的尺神經(jīng)的運(yùn)動傳導(dǎo)速度與對照組無明顯差異（Meta分析結(jié)果見圖5）。

4.3.4 不良反應(yīng) 所有納入研究中有8項研究［11，15-16，19-20，22，24，28］報道了不良反應(yīng)，其余10項研究［12-14，17-18，21，23，25-27］未提及。在不良反應(yīng)的報道中，有7項研究［11，15-16，19-20，24，28］結(jié)果顯示治療組和對照組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；僅1項研究［22］在治療組和對照組分別報道了2例和3例不良反應(yīng)，但具體癥狀未沒有說明，且不良反應(yīng)組間無統(tǒng)計學(xué)差異。綜上可見，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療及單用甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有著良好的安全性。

4.4 敏感性分析 在逐一剔除總有效率研究中的各個研究后發(fā)現(xiàn)，剔除任意研究不影響整體研究結(jié)果，提示本研究穩(wěn)定性較好。

圖3　有效率M eta分析Fig.3 M eta-analysis of effective rate

4.5 偏倚風(fēng)險分析 總有效率漏斗圖分析結(jié)果顯示，研究分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚或方法學(xué)質(zhì)量低下。見圖6。

圖4　神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度Meta分析Fig.4 M eta-analysis of sensory nerve conduction velocity

5 討論

基于本研究結(jié)果得出：第一，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變優(yōu)于單用甲鈷胺治療；第二，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變優(yōu)于丹參注射液聯(lián)合維生素B1、維生素B12；第三，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變對于脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、尺神經(jīng)及正中神經(jīng)的感覺及運(yùn)動傳導(dǎo)速度優(yōu)于單用甲鈷胺治療組；第四，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變在治療2周及4周均能取得良好的有效率；第五，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有著良好的安全性。

糖尿病周圍神經(jīng)病變，主要是以糖尿病神經(jīng)纖維再生能力減弱、神經(jīng)軸突階段性脫髓鞘的病理改變?yōu)橹鳎渚唧w的發(fā)病機(jī)制尚不明確［29］，可能與代謝紊亂、非酶促糖基化、微小血管病變引起的神經(jīng)缺血缺氧等因素有密切關(guān)系，其中醛糖介導(dǎo)的多元醇激活途徑引起的ATP減少，使得神經(jīng)元活動缺乏足夠的能量來源，加之微血管病變引起的神經(jīng)組織缺血缺氧進(jìn)一步加重了神經(jīng)系統(tǒng)的病變，這種病變主要以原發(fā)性軸索變性和繼發(fā)性脫髓鞘表現(xiàn)為主［30］。同時中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病周圍神經(jīng)病變主要由于素體陰虛，復(fù)因病久失治，飲食不節(jié)，情志失調(diào)，勞欲過度等因素所致，其病機(jī)主要為陰虛血瘀，病理可概括為虛和瘀，虛為氣陰虧虛，瘀為瘀血阻絡(luò)，因虛致瘀，虛瘀錯雜，以虛為本，以瘀為標(biāo)，貫穿于糖尿病周圍神經(jīng)病變始終［31］。近年中西結(jié)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變受到廣大學(xué)者的關(guān)注［32］，并且在中西結(jié)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究中取得一定進(jìn)展［33-34］。甲鉆胺又名甲基維生素B12，屬于維生素B12類。其主要藥理作用為：易為神經(jīng)細(xì)胞的亞微結(jié)構(gòu)如細(xì)胞核線粗體等所攝取、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)的合成、促進(jìn)髓鞘磷脂合、促進(jìn)軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)和軸突再生、加速突觸傳遞的恢復(fù)和腦內(nèi)乙酞膽堿含有量的正常化和促進(jìn)神經(jīng)再生的功能［35］，目前，已被廣泛運(yùn)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，并且有著高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)支持［36］。燈盞花素是從菊科植物短葶飛蓬的干燥全草中提取的黃酮類有效成分，現(xiàn)代藥理研究表明燈盞花具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、增強(qiáng)局部血流、抗凋亡等作用［37］。同時早期研究證實，燈盞花素對實驗性2型糖尿病大鼠周圍神經(jīng)損害有一定防治作用［38］。近年燈盞花素亦被廣泛用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療［39-40］。并且基于本研究結(jié)果，相較于已被糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿［2］納入作為基礎(chǔ)治療的丹參注射液有著更好的療效。故燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺也可以作為治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的另一有效途徑。

圖5　神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度Meta分析Fig.5 M eta-analysis of nervemotor conduction velocity

圖6　有效率漏斗圖Fig.6 Funnel p lot of effective rate

本研究納入的18篇文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，但基線一致，對于存在異質(zhì)性的合并分析進(jìn)行了亞組分析，在保證納入研究質(zhì)量的同時，保證了所分析的數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性，敏感性分析結(jié)果證明了這一點。本研究的局限性：（1）所有研究盲法及分配隱藏均不清楚，存在偏倚風(fēng)險；（2）由納入研究療程及對照組干預(yù)措施不一致，雖然進(jìn)行了相關(guān)亞組分析，但由于納入研究結(jié)局指標(biāo)不符合合并要求，未能進(jìn)行3、6、8周療程的亞組分析，使得分析結(jié)果存在局限性。（3）在感覺及運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的分析過程中，未能分析出其異質(zhì)性原因，導(dǎo)致結(jié)果質(zhì)量下降。雖然本研究存在一定的偏倚風(fēng)險，但是我們在研究過程盡可能的避免了偏倚的產(chǎn)生，對于相關(guān)可解釋的異質(zhì)性進(jìn)行了亞組分析，因此本研究結(jié)果具有一定的指導(dǎo)臨床決策價值。

對于臨床決策的價值：對于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺的治療方案相較于丹參注射液及單用甲鈷胺的治療方案可以使患者獲益。未來研究方向：（1）開展大樣本、多中心的、雙盲的隨機(jī)對照試驗，增加相關(guān)終點指標(biāo)的研究；（2）開展相關(guān)同類藥物如丹參注射液、川芎嗪注射液及燈盞花素注射液聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的雙盲、隨機(jī)對照研究，為臨床決策提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

［1］ 胡仁明，樊東升.糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范征求意見稿［J］.中國糖尿病雜志，2009，17（8）：638-640.

［2］ 龐國明，閆 鏞，朱 璞，等.糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2010，25（2）：260-264.

［3］ International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas［M/ OL］.6th ed.2013.http：//www.idf.org/diabetesatlas

［4］ Khandoker A H，Jelinek H，Moritani T，et al.Association of cardiac autonomic neuropathy with alteration of sympatho-vagal balance through heart rate variability analysis［J］.Med Eng phys，2010，32（2）：161-167.

［5］ Spallone V，Ziegler D，F(xiàn)reeman R，et al.Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes：clinical impact，assessment，diagnosis，and management［J］.Diabetes Metab Res Rev，2011，27（7）：639-653.

［6］ 萬 芳，付達(dá)金，李文斌，等.糖尿病周圍神經(jīng)病變治療研究進(jìn)展［J］.中國老年學(xué)雜志，2012，12（23）：5360-5361.

［7］ 方朝暉，趙進(jìn)東，牛云飛，等.丹參注射液與甲鈷胺聯(lián)合對糖尿病性周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度作用的系統(tǒng)評價［J］.成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，38（1）：126-129.

［8］ Wu J，Zhang X，Zhang B.Efficacy and safety of puerarin injection in treatment of diabetic peripheral neuropathy：a systematic review and Meta-analysis of randomized controlled trials ［J］.JTradit Chin Med，2014，34（4）：401-410.

［9］ 伍志勇，龍亞秋，聶玲輝，等.川芎嗪聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評價［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18（14）：286-290.

［10］ Zheng C，Ou W，Shen H，etal.Combined therapy of diabetic peripheral neuropathy with breviscapine and mecobalamin：a systematic review and a Meta-analysis of Chinese studies［J］. Biomed Res Int，2015，11（5）：680-691.

［11］ 賈寶珍.燈盞花加彌可保治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變療效分析［J］.中國誤診學(xué)雜志，2010，10（24）：5896.

［12］ 蘭海平，吳復(fù)琴.燈盞花聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16（31）：4641-4642.

［13］ 李新英.燈盞花聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J］.河北醫(yī)藥，2011，33（12）：1848-1849.

［14］ 劉安寧，張高生.燈盞花聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇，2006，10（11B）：993-994.

［15］ 周德亮.燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（4）：79-80.

［16］ 王金萍.燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察［J］.臨床薈萃，2007，22（10）：745-746.

［17］ 金 立，徐紅雙，田霖林，等.燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究［J］.中國實用醫(yī)藥，2010，5（17）：26-27.

［18］ 彭乙華，曾恒禮，蔡 燕，等.燈盞花素聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效分析［J］.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（13）：1003-1005.

［19］ 周 琳，高 方，薛耀明.燈盞花素聯(lián)合彌可保治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察［J］.2003，19（9）：798-799.

［20］ 李桃英，曹雪花.燈盞花素聯(lián)合彌可保治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察［J］.實用神經(jīng)疾病雜志，2005，8（4）：68-69.

［21］ 李鴻娟.燈盞花素與彌可保聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變36例療效觀察［J］.實用神經(jīng)疾病雜志，2004，7（6）：72-73.

［22］ 王鳳清.燈盞花素注射液聯(lián)合彌可保治療糖尿病周圍神經(jīng)病變34例［J］.陜西中醫(yī)，2013，6（7）：825-826.

［23］ 辛建勛.燈盞花素注射液聯(lián)合彌可保治療糖尿病周圍神經(jīng)病變62例［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2006，8（10）：55.

［24］ 張慧敏.甲鈷胺聯(lián)合燈盞花素治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察［J］.中外醫(yī)療，2012，19（10）：97.

［25］ 馮 博，孫豐雷，馮維華，等.彌可保合用燈盞花素治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察［J］.中國自然醫(yī)學(xué)雜志，2009，11（5）：372-373.

［26］ 李國霞，劉 媛，穆慶菊.彌可保與燈盞花聯(lián)合治療糖尿病神經(jīng)病變22例療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2001，41（2）：45-46.

［27］ 李逢時，郭興華，潘 煥.彌可保與燈盞花聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2002，23（4）：232-233.

［28］ 石雨時，袁 藝，李如星，等.注射用燈盞花素治療糖尿病周圍神經(jīng)病變45例［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19（23）：271-277.

［29］ 劉 杰，孫 冰，班 博，等.芪桂類方內(nèi)外合治氣陰兩虛兼痰瘀阻絡(luò)型2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，9（34）：1053-1058.

［30］ 施 君，張文川.糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2012，32（1）：116-119.

［31］ 張永文，韓康生，程 燕.糖尿病周圍神經(jīng)病變的中醫(yī)病因病機(jī)及證治［J］.吉林中醫(yī)藥，2014，34（6）：561-564.

［32］ 張濤靜，龔燕冰，周 暉，等.糖尿病周圍神經(jīng)病變的中西醫(yī)診治［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（8）：2433-2436.

［33］ 邢 清，母義明，陳 康，等.木丹顆粒聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察［J］.中國糖尿病雜志，2014，22（8）：715-717.

［34］ 陳 琳，喻 明，曹玉莉.強(qiáng)力天麻杜仲膠囊聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變觀察［J］.中成藥，2012，34 （8）：1451-1455.

［35］ 胡小姜，徐 敏.甲鈷胺的藥理及臨床作用［J］.中國藥師，2000，3（2）：100-102.

［36］ 陸菊明，谷偉軍，王衛(wèi)慶，等.甲鈷胺注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的多中心臨床研究［J］.實用糖尿病雜志，2013，9（2）：51-54.

［37］ 楊國堂，李 輝，吳俊珠.燈盞花素的藥動學(xué)研究進(jìn)展［J］.中國臨床藥學(xué)雜志，2012，21（1）：61-64.

［38］ 劉立新，吳秀品，陳立峰，等.燈盞花素對實驗性2型糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變防治作用的研究［J］.疑難病雜志，2007，7（10）：605-607，641.

［39］ 何紅云，鄧儀昊，朱建華.燈盞花素注射液促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2013，24（7）：1557-1559.

［40］ 阮艷梅.燈盞花素注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察［J］.湖北中醫(yī)雜志，2011，33（11）：35.

［制 劑］

*通信作者：方朝暉（1967—），男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向為中醫(yī)藥防治代謝內(nèi)分泌疾病。Tel：（0551）62838506，E-mail：fangzhaohui1111@163.com

作者簡介：張文錦（1990—），女，碩士生，研究方向為中西結(jié)合防治內(nèi)分泌疾病。E-mail：zhang0551wenjin@163.com

基金項目：中醫(yī)藥部門公共衛(wèi)生服務(wù)補(bǔ)助資金中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)制修訂項目（SATCM-2015-BZ098）；國家自然科學(xué)基金（81573944）；國家中醫(yī)藥管理局國家基本公共衛(wèi)生服務(wù)項目（20131012）

收稿日期：2015-09-14

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.05.008

中圖分類號：R287

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）05-0996-10