血必凈注射液聯合烏司他丁對膿毒性休克患者心肌損傷保護效應的研究

單潔齡

(上海市浦東新區浦南醫院，上海 200125)

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血必凈注射液聯合烏司他丁對膿毒性休克患者心肌損傷保護效應的研究

單潔齡

(上海市浦東新區浦南醫院，上海 200125)

[摘要]目的觀察血必凈注射液聯合烏司他丁對膿毒性休克患者心肌損傷的保護效應，為臨床救治此類患者提供參考。 方法將70例膿毒性休克患者隨機分為觀察組和對照組，對照組給予液體復蘇、抗感染及循環支持等常規支持治療，并給予烏司他丁(20萬IU，2次/d)；觀察組在對照組治療基礎上應用血必凈注射液，2組均治療7 d；檢測2組治療前后血漿肌鈣蛋白I(cTnI)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、B型腦鈉肽(BNP)水平及心臟指數(CI)、全心舒張期末容積指數(GEDVI)、每搏量指數(SVI)、心率(HR)及血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)水平。結果治療后2組cTnI、LDH、CK-MB、BNP均較治療前顯著下降，但觀察組上述指標均低于對照組(P均<0.05)；治療后2組CI、GEDVI、SVI、HR均較治療前顯著改善(P均<0.05)，但觀察組改善程度明顯優于對照組(P均<0.05)；治療后2組TNF-α、hs-CRP、IL-6水平均較治療前下降(P均<0.05)，但觀察組炎性指標低于對照組(P均<0.05)。結論血必凈注射液聯合烏司他丁能夠減輕膿毒性休克患者心肌損傷，并能改善患者反映心功能狀態的血流動力學指標，其機制可能與降低機體炎性因子有關。

[關鍵詞]血必凈注射液；烏司他丁；心肌損傷；膿毒性休克

膿毒癥/膿毒性休克是臨床常見的危重癥，是由感染引起的全身炎癥綜合征，該病發病急，病情變化快，臨床醫師救治困難，目前被認為是重癥監護室(ICU)患者的重要死亡原因之一[1]。相關研究顯示，膿毒性休克患者約有15%出現難治性心力衰竭，約有50%可伴有不同程度的心肌頓抑，這其中的原因與心肌損傷密切相關，心肌損傷亦是患者死亡的主要原因[2]。因此，如何早期逆轉或者減輕患者心肌損傷，改善患者心臟功能及血流動力學，對于改善患者的預后至關重要[3]。近年來的研究顯示，血必凈注射液、烏司他丁已經在治療膿毒癥/膿毒性休克方面逐步開展，且取得了良好的臨床療效，但對此類患者心肌損害是否具有保護的研究卻鮮有報道，為此，本研究通過血必凈注射液聯合烏司他丁治療膿毒性休克患者，觀察該治療方案對心肌損傷保護的效應，并探討其相關治療機制，為臨床救治此類患者提供參考。

1臨床資料

1.1一般資料選取2014年7月—2015年7月我院ICU收治的70例膿毒性休克患者，納入標準：①年齡≥18歲；②膿毒性休克診斷符合美國胸科醫師協會/危重病醫學會(ACCP/SCCM)在2003年制定的“嚴重膿毒癥和膿毒性休克”標準[4]，且反映心肌損害的主要標記物肌鈣蛋白I(cTnI)均高于正常參考值。排除標準：年齡>70歲；入院前7 d內進行過心肺復蘇、直流電復律、除顫者；入院前合并完全左束支傳導阻滯者；入院前7 d內胸部創傷，冠脈支架植入術或冠脈搭橋術者；入院時合并急性心肌梗死者；惡性腫瘤者；自身免疫系統疾病者；結締組織病者；對本治療方案中藥物過敏者；治療時間或生存時間小于7 d者。所有納入患者均簽署知情同意書并經過醫院倫理委員會批準。其中男42例，女28例；年齡24～69(42.2±9.7)歲；其中重癥肺炎23例，急性重癥胰腺炎32例，多發傷7例，燒傷5例，其他3例。將70例患者按照隨機數字表隨機分為觀察組和對照組各35例，2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法對照組接受常規的液體復蘇、抗感染、循環及營養支持、維持水及電解質平衡等常規支持治療，并給予注射用烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990134)20萬IU靜脈滴注，2次/d；觀察組在對照組治療基礎上加用血必凈注射液(天津紅日藥業股份有限公司，國藥準字Z20040033)50 mL+生理鹽水100 mL靜脈滴注，2次/d，2組均連續治療7 d。

表1　2組一般資料比較

1.3觀察指標①心肌損傷標記物指標：2組患者于治療前后抽取靜脈血5 mL，血漿肌鈣蛋白I(cTnI)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)采用日本OLYMPUS AU5400生化儀檢測；血漿B型腦鈉肽(BNP)水平采用ELISA法測定。②血流動力學指標：利用股動脈置管的用于脈搏指示連續心排血量(PiCCO)監測患者治療前后心臟指數(CI)、全心舒張期末容積指數(GEDVI)、每搏量指數(SVI)、心率(HR)。③血清炎性因子測定：血清hs-CRP測定采用免疫透射比濁法；血清TNF-α、IL-6采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定(TNF-α、IL-6試劑盒均由深圳晶美生物工程有限公司生產)。

2結果

2.12組治療前后cTnI、LDH、CK-MB、BNP水平比較2組治療后cTnI、LDH、CK-MB、BNP均較治療前顯著下降(P均<0.05)，但觀察組的上述指標均低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.22組治療前后血流動力學參數比較2組治療后CI、GEDVI、SVI、HR均較治療前顯著改善(P均<0.05)，但觀察組的改善程度優于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.32組治療前后血清炎性因子水平比較2組治療后TNF-α、hs-CRP、IL-6水平均較治療前下降(P均<0.05)，且觀察組各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表2　2組治療前后cTnI、LDH、CK-MB、BNP比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3　2組治療前后血流動力學參數比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較,P<0.05。

表4　2組治療前后血清炎性因子水平比較±s)

注：①與治療前比較,P<0.05；②與對照組比較,P<0.05。

2.4藥物不良反應2組在治療過程中均未發現與血必凈及烏司他丁治療相關的藥物不良反應發生。

3討論

相關研究證實，心肌損傷是膿毒癥/膿毒癥休克患者早期常見的并發癥之一，發生率較高，臨床中約有50%的患者出現心肌損害，可表現為難治性心力衰竭、低血壓、心律失常等，且患者血流動力學隨著心肌損害加重的程度逐漸惡化，進一步加重其他重要臟器如肝腎功能的損害，嚴重影響患者的預后，極大地增加了患者死亡的風險[5]。cTnI、LDH、CK-MB等則是臨床中最常見的反映心肌損害的心肌損傷標記物，其中以cTnI在評估心肌損傷程度方面具有較高的靈敏度和特異度，目前被公認為反映心肌損傷的“金標準”[6]。BNP則是一種臨床重要的評估心力衰竭及急性心肌梗死患者心功能及危險分層的重要生化標記物，劉永鋒[7]報道顯示，ICU中膿毒癥休克患者中血漿BNP水平與反映患者病情危重程度的APACHEⅡ評分呈正相關，且死亡患者BNP水平顯著高于存活者。此外，BNP亦能夠反映心肌損傷的嚴重程度，董小莉等[8]在動物實驗中檢測心肌損傷的大鼠模型中發現，BNP不僅能夠反映大鼠心肌細胞凋亡的水平，還能夠反映微心肌損傷的范圍及程度。血流動力學參數如CI、GEDVI、SVI則被ICU中重癥醫師普遍應用，此類指標不僅反映了重癥患者循環穩定情況，亦能夠間接反映患者的心肌損害程度，楊圣強等[9]在β-受體阻滯劑對膿毒性休克患者心肌保護作用及對血流動力學影響的研究中顯示，患者心肌損傷越重，cTnI越高，則反映心臟排血功能的CI及SVI越低，而反映心臟舒張功能的GEDVI亦隨著心肌損害而逐漸降低。

在引起心肌損害的因素中，相關研究顯示炎性反應起到關鍵作用，劉杜姣等[10]報道顯示血清炎性因子如IL-6、CRP等與膿毒癥患者病情程度呈正相關，且對患者心肌產生潛在的炎性損害。TNF-α與IL-6主要是由單核巨噬細胞及T淋巴細胞合成分泌的一類擁有免疫調節能力的多肽類細胞因子， 亦是引起感染性休克的重要炎性介質，細菌感染可直接或者間接刺激炎性細胞分泌TNF-α與IL-6， 進而激活中性粒細胞，誘發級聯式炎性反應，損害血管內皮細胞[11]；其次，IL-6及TNF-α亦能夠激活補體系統，促進氧自由基的釋放，加重心肌的損害。hs-CRP由肝細胞合成的一種急性炎性時相反應蛋白，是臨床重要的反映炎性程度的標記物之一，該因子能夠直接激活補體系統及單核細胞，促進炎性發展，增加心肌細胞的炎性損害[12]。因此，臨床如何早期對抑制及降低此類炎性介質的釋放，阻斷全身炎癥反應失控，減輕包括心肌在內的多種臟器損害程度，對于救治膿毒性休克患者至關重要。

烏司他丁作為一種人體內源性抑炎物，是一種由肝臟分泌的具有廣譜蛋白酶抑制功效的糖蛋白，相關研究顯示烏司他丁能夠調節炎性因子的釋放，具有顯著的抗炎功效，孫梅等[13]應用烏司他丁治療干預腸源性膿毒癥大鼠后顯示，大鼠模型TNF-α、hs-CRP、IL-6水平顯著降低，且明顯減輕了此類炎性介導性的肺損傷。此外，烏司他丁亦具有一定的清除氧自由基，穩定組織細胞的溶酶體膜，降低機體血液黏稠度，改善休克患者的循環狀態等功效。血必凈注射液目前是臨床常用的中成藥制劑，該藥主要成分為紅花、赤芍、當歸、川芎及丹參等，具有良好的潰散毒邪、清熱涼血及活血化瘀等功效。現代藥理學證實，血必凈注射液亦具有調節免疫、抑制機體炎性反應，抗凋亡、改善組織微循環及保護血管內皮等諸多良效。徐偉松等[14]在動物實驗中，通過血必凈干預急性胰腺炎大鼠模型，結果顯示血必凈能夠顯著抑制大鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6濃度，進而起到阻斷炎性反應的中間環節，保護大鼠胰腺組織的作用。本研究結果顯示，2組治療后炎性指標TNF-α、hs-CRP、IL-6水平均較治療前下降，心肌損傷標記物cTnI、LDH、CK-MB、BNP均較治療前顯著下降，說明無論單用烏司他丁抑或聯合血必凈注射液均能夠顯著降低患者炎性反應，進而減輕了患者心肌損害的程度，但觀察組治療后炎性指標的水平低于對照組。治療后觀察組的心肌損害的改善程度優于對照組，則說明了血必凈注射液聯合烏司他丁治療對于抑制機體炎性水平及發揮保護心肌的療效較單用烏司他丁具有更好的優勢，兩者聯合應用可能對此類炎性因子的抑制起到協同作用，從而使得其對心肌保護效果的“最大化”。此外，本研究結果顯示，治療后2組CI、GEDVI、SVI、HR均較治療前顯著改善，但觀察組的改善程度優于對照組，這些亦說明在抑制了機體炎性反應，降低了心肌損害的程度后，患者心功能恢復，心排血量及心臟舒張功能顯著提高，而血必凈注射液聯合烏司他丁亦具有較單一烏司他丁治療能夠改善患者血流動力學，穩定膿毒癥休克患者的循環功能。此外，本研究中2組治療均未發現與藥物相關的嚴重不良反應，也說明該治療方案具有良好的安全性。但另一方面，考慮到本研究只是小樣本的臨床研究，該治療是否真具有藥物不良反應，還需要大樣本的臨床試驗論證。

綜上所述，血必凈注射液聯合烏司他丁能夠減輕膿毒性休克患者心肌損傷，并能改善患者反映心功能狀態的血流動力學指標，其機制可能與降低機體炎性因子有關。兩者聯合應用亦顯示了“中西醫結合、內外兼治”的優勢，在阻斷患者炎性反應環節，保護受損心肌，穩定及改善膿毒性休克患者循環功能方面具有良好的功效，值得臨床推廣。

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Study on the protecting effect of Xuebijing injection combined with Ulinastatin on myocardial injury in patients with septic shock

SHAN Jieling

(Punan Hospital of Pudong New District, Shanghai 200125, China)

Abstract:Objective It is to observe the protecting effect of Xuebijing injection combined with Ulinastatin on myocardial injury in patients with septic shock, so as to provide references for the treatment of these patients.Methods 70 cases of patients with septic shock were randomly divided into observation group and control group, the control group was given normal supportive therapy such as fluid resuscitation, anti-inflammation and circulatory support, and given Ulinastatin (20 ten thousand IU, twice per day); The observation group was given Xuebijing injection on the basis of treatment in control group. Both groups were treated for 7 days. The levels of plasma cTnI, LDH, CK-MB, BNP, CI, GEDVI, SVI, HR, TNF-α, hs-CRP, IL-6 were observed before and after treatment. Results The levels of cTnI, LDH, CK-MB, BNP after treatment were lower than that before treatment in both group, and the decreases were more significant in observation group (P<0.05). CI, GEDVI, SVI, HR were all improved significantly in both groups after treatment, and the improvements in observation group were more significant in observation group (P<0.05). The levels of hs-CRP, IL-6 and IL-6 after treatment were lower than that before treatment in both group, and the decreases were more significant in observation group (P<0.05). Conclusion Xuebijing injection combined with Ulinastatin can relieve myocardial injury in patients with septic shock, and improve the hemodynamics indexes which could reflect heart function, the mechanism may be related with its effects of decreasing inflammatory fcytokines.

Key words:Xuebijing injection; Ulinastatin; myocardial injury; septic shock

[收稿日期]2015-11-02

[中圖分類號]R631.4

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)11-1166-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.007

[作者簡介]單潔齡，女，主治醫師，研究方向為急診重癥醫學。