4例脊髓小腦性共濟失調3型患者的臨床特征及遺傳學分析

尚賢金，蘇秋妮，周志明

(1．皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院　神經內科，安徽　蕪湖　241001；2．廈門大學附屬第一醫院　檢驗科，福建　廈門　361003)

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·臨床醫學·

4例脊髓小腦性共濟失調3型患者的臨床特征及遺傳學分析

尚賢金1，蘇秋妮2，周志明1

(1．皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院神經內科，安徽蕪湖241001；2．廈門大學附屬第一醫院檢驗科，福建廈門361003)

【摘要】目的：探討安徽南部地區4例脊髓小腦性共濟失調3型(SCA3)患者的臨床特點及遺傳學特征。方法：詳細收集4例住院治療SCA3家系患者臨床病史資料，對其臨床特點進行歸納分析，利用基因測序方法檢測患者及家系成員的ATXN3基因(CAG)n突變特征。結果：4例SCA3患者，包括3例家族遺傳發病和1例散發起病，均以進行性共濟失調為首發癥狀，包括共濟失調步態、辨距不良、吞咽困難等顯著癥狀，伴隨病理征陽性、反射亢進、肌張力升高等錐體及錐體外系體征，部分患者出現明顯的眼部癥狀，甚至肌肉痛性痙攣，皮膚感覺功能障礙和認知功能障礙等少見臨床表現，還有肌肉萎縮等晚期疾病表現。基因測序證實4例患者(CAG)n擴增數均大于60次，診斷脊髓小腦性共濟失調3型明確。結論：脊髓小腦性共濟失調3型患者臨床表現復雜，基因檢測仍是疾病診斷的金標準。

【關鍵詞】脊髓小腦性共濟失調3型；馬查多-約瑟夫病，SCA3/MJD；CAG動態突變

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.02.008

脊髓小腦性共濟失調(spinocerebellar ataxia,SCA)是一組罕見的以共濟運動功能障礙為主要表現的神經系統變性疾病，包含眾多亞型，其中SCA3是最常見的亞型[1-2]。SCA3又稱馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease,MJD)，該病發病年齡跨度較大(5～70歲)，常見于20～50歲起病，以進行性共濟失調、錐體及錐體外系、眼外肌麻痹、眼球震顫為主要表現，伴隨面部肌肉運動障礙及睡眠障礙等典型特征，致病基因ATXN3定位于染色體14q32.1，該基因10號外顯子區的(CAG)n重復序列可發生異常擴增突變，導致編碼產物多聚谷氨酰胺在神經組織內異常聚集，是該病發生的遺傳學病因[3]。文獻報道該病無明顯種族發病差異[4-6]，但安徽省內報道少見，本文基于我院近年收治的4例SCA3患者，探討其臨床及遺傳學特征。

1臨床資料

研究收集2012～2015年在皖南醫學院弋磯山醫院神經內科確診的SCA3患者共4例，其中家族常染色顯性遺傳發病3例，散發起病1例。取得先證者及親屬知情同意后，患者病史資料和外周靜脈血用于研究分析。4名患者男女比例3∶1，入組平均年齡為(43±7.3)歲，起病平均年齡為(39±7.5)歲。所有SCA3患者均以行走不穩，共濟失調步態入院，伴輪替動作障礙(1/4)、辨距不良(3/4)、吞咽困難(2/4)、病理性眼球震顫(1/4)一系列小腦性癥狀群。此外，部分患者出現反射亢進(2/4)，Babinski征陽性(3/4)錐體束受損表現，有1例(家系2：Ⅲ6)患者出現舌肌震顫表現。半數患者表現以肌肉強直、痙攣為主的錐體外系癥狀，未發現以帕金森病癥狀或舞蹈癥表現患者。僅有的1例散發患者發現有皮膚感覺功能障礙，家系3先證者發現有肌肉痛性痙攣伴肌肉萎縮，另1例患者(家系2：Ⅲ6)同時出現眼瞼退縮合并眼球活動障礙，MMSE評分24分，主要表現為計算能力明顯下降(圖1)。

圖13例家族遺傳SCA3家系圖

2ATXN3基因檢測結果

針對ATXN3基因10號外顯子設計引物：上游引物CCAGTGACTACTTTGATTCG，下游引物TGGCCTTTCACATGGATGTG，退火溫度62℃，PCR擴增目的產物送北京六合華大基因科技股份有限公司基因測序，得出4例先證者及另4例家系成員(CAG)n擴增數目：1號家系Ⅲ5為77次，Ⅱ10、Ⅲ3、Ⅲ4異常擴增數為74、77和78次；2號家系Ⅲ6為70次，Ⅲ7家屬2條染色體ATXN3基因10號外顯子(CAG)n為正常純合子，說明遺傳來自雙親的正常染色體；3號家系Ⅱ3擴增數為66/68，為純合子異常擴增；唯一的散發性患者 (CAG)n擴增數為74次(圖2)。

3討論

脊髓小腦性共濟失調3型是中國人群中最為常見的SCA亞型，呈常染色體顯性遺傳，該病臨床癥狀表現復雜多樣，臨床異質性明顯，基因診斷是確診該病的唯一手段。多數學者將ATXN3(CAG)n超過60次定為診斷該病的依據，但該標準近年來正受到挑戰[7- 8]。本研究旨在探討4例安徽南部地區SCA3患者臨床特點和遺傳學特征。

盡管文獻報道SCA3發病年齡跨度較大，本文4例患者主要以青年和中年人起病多見，所有患者均以進行性步態異常為主訴，表現步態失衡及共濟運動障礙，病情遷延進展，出現吞咽和語言功能障礙，有反射亢進、錐體束陽性和肌張力增高等錐體及錐體外系體征，與國內文獻報道一致[9-10]。本研究中，家系2Ⅲ6出現眼球震顫、眼球運動障礙和眼瞼退縮等明顯眼部癥狀，其余患者均無明顯眼部體征，考慮與該患者起病已有6年之久，病程相對較長有關。SCA3患者疾病嚴重時，可出現構音障礙、吞咽困難，甚至進展至面部及顳部肌肉萎縮，肌痙攣等癥狀。除表現運動功能障礙之外，部分研究發現SCA3患者可有皮層下功能障礙和認知功能障礙[11-13]，是疾病進展的表現。本研究中患者也出現相似癥狀，說明SCA3患者臨床表型有一定的同質性。

箭頭標志(CGA)n起始及終止端。

圖21號家系Ⅲ5測序圖

SCA3患者中肌張力障礙通常與早發起病以及(CAG)n大量擴增相關聯[10-11]。本研究中3號家系先證者父母系近親結婚，該患者是本研究中唯一的肌張力升高患者，目前臨床癥狀表現最重，出現下肢乏力，雙下肢張力升高，頻繁跌倒及步行困難，基因檢測發現其ATXN3基因10號外顯子(CAG)n為異常擴增純合子(66次和68次)，盡管擴增數目不大，但患者臨床癥狀卻最嚴重，考慮與文獻報道的基因突變純合子易加重患者臨床癥狀相關[14]。

多數研究認為，ATXN3(CAG)n擴增數與發病年齡成負性相關，與臨床癥狀嚴重程度呈正相關。實際上，SCA3患者的臨床表型變化多樣，研究者通常依據臨床表現異質性分成多個亞型：1型通常起病較早，平均年齡25歲左右，臨床以肌肉痙攣、強直、運動遲緩為主，共濟失調表現不明顯；2型最常見，青年到中年起病多見，表現進行性共濟失調和上肢運動神經元癥狀為特點；3型起病較晚(平均年齡50歲左右)，共濟失調和周圍神經病變為主，有肌肉萎縮和全身反射減弱表現；4型以帕金森病癥狀為特點。遺憾的是本研究報道病例數相對較少，患者均以2型為主，無法研究年齡、臨床表現特點和(CAG)n擴增數之間的相關關系，期望通過發現更多病例進一步證實。

總之，本文SCA3患者與國內其他地區發現病例臨床特點并無明顯差異，基因測序仍是診斷該病的金標準。同時，針對近親結婚等有高遺傳風險的家系提供生育指導顯得尤為重要。

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Spinocerebellar ataxia type 3:Clinical pictures and mutation in 4 cases

SHANGXianjin,SUQiuni,ZHOUZhiming

Department of Neurology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To investigate the clinical and genetic features of spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) in population living in southern area of Anhui province.Methods:The clinical data,together with the family history,were collected in 4 hospitalized patients with SCA3,and clinical characteristics were analyzed.Direct sequencing of ATXN3 was performed in the probands and the family members of the four patients to reveal the pattern of CAG trinucleotide repeat expansion [(CAG)n].Results:In the four SCA3 cases,3 were inherited from the kindreds and one sporadic.Initial onset was generally characterized by progressive ataxia,including ataxic gait,dysmetria and dysphagia or cerebellar and brainstem dysfunction,with pyramidal and extrapyramidal signs such as Babinski signs,hyperreflexia and dystonia.Some patients developed marked oculomotor alteration,and even minor but specific features typical of cramp,skin sensory neuropathy and mild cognitive impairment.In advanced stages of disease,patients developed amyotrophy.Molecular diagnosis revealed the pattern of CAG repeat units of four probands being more than 60.Conclusion:SCA3 can be complex in clinical manifestation,and DNA-based testing can confirm the diagnosis.

【Key words】spinocerebellar ataxia type 3；Machado-Joseph disease，SCA3/MJD；CAG repeats

【文獻標識碼】【中圖號】R 744A

作者簡介：尚賢金(1984-)，男，住院醫師，(電話)15155300503，(電子信箱)shangxj2013@wnmc.edu.cn；

收稿日期：2015-10-24

基金項目：國家自然科學基金面上項目(81171110)；皖南醫學院校中青年科研基金(WK2012F04)

文章編號：1002-0217(2016)02-0133-03

周志明，男，主任醫師，副教授，碩士生導師，(電子信箱)neuro-depar@hotmail.com，通訊作者.