艾滋病對免疫學的啟示和艾滋病之治療與疫苗探索

張海鵬　張效云　李新兵　李玉清　魯曉擘

在前期工作[1]的基礎上，繼續探討艾滋病對免疫學的啟示和艾滋病的治療與疫苗研制等問題。

1 艾滋病發病機制對基礎免疫學的啟示

在前期工作[1]中，我們論述了AIDS的發病機制的部分問題，AIDS雖然表面上表現為CD4+T細胞的減少，但實質很大程度上表現為抗原攝取、加工、提呈功能障礙。樹突狀細胞是抗原提呈功能最強的免疫細胞，巨噬細胞次之。大多數AIDS患者體內HIV-1首先以巨噬細胞為靶細胞[1-2]，HIV-1 感染使巨噬細胞等吞噬細胞吞噬功能缺陷， 導致細胞凋亡，尤其在AIDS晚期[2]，巨噬細胞分泌IL-1激活CD4+T細胞的功能[3]必然也受影響；在AIDS晚期，大量CD4+T細胞被感染而不能產生巨噬細胞活化因子、γ型干擾素（I F N–γ）進一步激活巨噬細胞[3]。

王亞男等[4]已發現， HIV感染長期不進展者的樹突狀細胞明顯高于典型進展的HIV感染者和AIDS病人（且CD11c+ DCs細胞絕對值與 CD4+T淋巴細胞絕對數量明顯呈正相關）；自然殺傷細胞亦然。這進一步證實AIDS患者的抗原攝取、加工、提呈功能障礙問題。而周方圓等[5]還發現，HIV感染長期不進展者的自然殺傷細胞分泌γ型干擾素（I F N–γ）的水平、顆粒酶B 釋放百分比均高于健康對照組，分泌I F N–γ的自然殺傷細胞百分比與病毒載量呈顯著的負相關。這其實提示，自然殺傷細胞不僅參與固有免疫（非特異性免疫），而且可以通過抗體依賴的細胞毒細胞作用（ADCC，屬細胞免疫）發揮特異性免疫學作用。在進化上，自然殺傷細胞可能是自然殺傷T細胞（NKT）與CD8+T細胞的起源，NKT與CD8+T細胞計數呈正比[6]進一步提示這一點。而從自然殺傷細胞計數與CD4+T細胞計數呈正比[6]看，自然殺傷細胞雖不直接參與抗原提呈，卻可能通過殺傷病原體增加體內的外源抗原的濃度，以供巨噬細胞等吞噬、加工、提呈抗原和分泌IL-1激活CD4+T細胞；分泌I F N–γ的自然殺傷細胞以I F N–γ激活巨噬細胞。

B細胞對T細胞依賴性抗原的識別無需經抗原提呈細胞的加工和處理[7]，盡管如此，較高效價的抗體的產生，可能需要CD4+T細胞與抗原提呈細胞（巨噬細胞等）對B細胞（進而漿細胞）的共同活化。這也是AIDS對基礎免疫學的啟示。事實上，在我們文獻[1]中已經應用了類似理念。

2 AIDS的免疫治療策略

雖然高效抗逆轉錄病毒療法使HIV–1感染/AIDS的治療得到很大的改善，但單純的高效抗逆轉錄病毒治療無法徹底治愈 HIV 感染和進行免疫功能重建，免疫治療作為一種控制 HIV 感染的新途徑受到關注[8]。在文獻[1]中，我們已提到不少的免疫治療的問題。

后天性弓形蟲病即獲得性弓形蟲病，發生于（廣義）機會性感染，包括艾滋病或應用免疫抑制劑后的免疫抑制狀態；而艾滋病患者的機會性感染，治療效果不甚理想。由此即不難看出，研制剛地弓形蟲病的預防性疫苗[9]很重要。而更重要的是，從北醫文獻[10]看，艾滋病患者的獲得性弓形蟲病之后，淋巴細胞有增加，而T細胞在淋巴細胞中具有重要地位，從而T細胞數量將隨之增加，因此，如果以專門研制的弓形蟲疫苗做為艾滋病患者的治療性疫苗，很可能有一定的促進T淋巴細胞數量恢復、輔助免疫功能之重建的作用，其效果應該比間日瘧的瘧原蟲[1]效果好。

3 關于AIDS的預防性疫苗

從迄今為止的研制HIV-1疫苗的長期實踐的失敗看，疫苗的預防譜不宜過寬。應著重于R5型（以CCR5為輔助受體）的HIV-1的疫苗。依據如下：

中國預防醫學科學院[11]報告的安徽、河南兩地的45例HIV-1感染者，43例涉及CCR5。而CXCR4也是從前者變異的[1-2]，除了輸血途徑直接傳播，很可能幾乎沒有以CXCR4感染首先發病的。而另一個重要HIV-1侵襲的靶細胞——未成熟的樹突狀細胞對易被CCR5株HIV-1感染的敏度是被CXCR4株的100～1000倍[12]。衛生部艾滋病免疫學重點實驗室（2011）報告的12例，其中11例亦是R5型[13]。

在文獻[1]中，我們（2009）強調的也是R5型；當時提出的gp120的朊蛋白的假說[1]，已于兩年后（2011年）被南方醫科大學譚穗懿的研究[14]初步證實；對文獻[1]其他疫苗思路或值得進一步關注。或不宜唯西洋馬首是瞻[15-16]。要進一步重視反證[17-18]、歸謬之邏輯推理法以及一元化診斷、判斷思維[18-19]的應用。

R5型（及雙嗜型）HIV-1主要感染巨噬細胞，后者也是利什曼原蟲[20-21]的宿主靶細胞（首都醫大友誼醫院教授鐘惠瀾先生對利什曼原蟲之黑熱病的研究有很大貢獻，連張孝騫先生都高度贊同）。研制R5型HIV-1與利什曼原蟲的聯合疫苗很可能更有利于激發主動免疫。同時加入免疫佐劑（含IL-4等基因佐劑[22]）等方法值得考慮，詳細參閱文獻[22]等。

致謝

承蒙國務院劉延東首長、中央軍委許其亮將軍、中共新疆自治區委張春賢首長、孫金龍首長、北京市委郭金龍首長與王安順首長親切關懷！承蒙河北北方學院教授張力先生、軍事醫學科學院教授賀福初先生與秦伯益先生、北京大學教授饒毅先生、清華大學教授施一公先生、解放軍302醫院教授王福生先生提出重要指導意見！承蒙涿鹿縣醫院生化實驗中心梁曉蘭副主任檢驗師與中國union醫大公共衛生系碩士孫亞坤醫生對本課題做了許多工作及提出重要見解，特別承蒙鮮花盛開網絡科學技術有限公司暨徐靜蕾老師鼎力支持與幫助，謹致謝忱！

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[責任編輯：楊玉潔]