免疫球蛋白G4鑒別診斷自身免疫性胰腺炎與胰腺癌價值的薈萃分析

蔣曉涵　胡乃中　陳麗紅

230022　合肥，安徽醫科大學第一附屬醫院消化內科

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·論著·

免疫球蛋白G4鑒別診斷自身免疫性胰腺炎與胰腺癌價值的薈萃分析

蔣曉涵胡乃中陳麗紅

230022合肥，安徽醫科大學第一附屬醫院消化內科

【摘要】目的系統評價血清免疫球蛋白G4(IgG4)鑒別診斷自身免疫性胰腺炎(AIP)與胰腺癌的價值。方法計算機檢索2015年4月1日前在Medline、EMBASE、Science Direct、Springer link、CBM、萬方、維普以及中國知網數據庫公開發表的有關血清IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌價值的英文文獻，按照嚴格的納入、排除標準篩選文獻并提取數據，采用QUADAS量表進行文獻質量評估，Stata12.0軟件評估文獻發表偏倚，用Meta-Disc 1.4統計軟件進行異質性分析和綜合定量合成，計算匯總的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比，并繪制匯總受試者工作特征(SROC)曲線評估診斷效能。結果共納入13篇英文文獻1 403例患者，其中AIP患者448例，胰腺癌患者955例。IgG4鑒別診斷AIP及胰腺癌的匯總靈敏度為74%(95%CI70%～78%)，匯總特異度為93%(95%CI91%～95%)，陽性似然比為10.74(95%CI7.16～16.11)，陰性似然比為0.25(95%CI0.17～0.35)，SROC曲線下面積為0.9340。結論血清IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌的診斷效能較高，誤診率低，可以作為早期診斷AIP的輔助指標之一。

【關鍵詞】胰腺炎；自身免疫疾病；免疫球蛋白G4；診斷，鑒別；Meta分析

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是慢性胰腺炎的一種特殊類型，臨床表現與胰腺癌相似且少見[1-2]， 約2.6%的AIP患者在出現胰腺腫大、胰膽管擴張等表現時被誤診為胰腺癌而行不必要的手術治療[3]，影響預后。有研究表明，AIP是胰膽癌的危險因素之一[4]，故早期診斷AIP是治療及改善預后的關鍵。目前世界范圍內AIP的診斷標準主要有4個[5-9]，但它們均復雜而不適用于臨床應用，因此需要尋找方法簡單且診斷價值較高的標志物。血清IgG4作為單獨診斷AIP的指標具有較高的敏感度和特異度[10-11]，但現有研究多為單中心、小樣本，結果存在較大差異。本研究采用循征醫學方法對血清IgG4診斷AIP的價值進行薈萃分析。

資料與方法

一、文獻檢索

計算機檢索Medline、EMBASE、Science Direct、Springer link、CBM、萬方、維普以及中國知網等數據庫，收集自建庫至2015年4月1日間公開發表的所有以患者為對象，以血清IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌價值為目的的英文文獻。按照Cochrane協作網手工手冊要求制定檢索策略，檢索詞為“immunoglobulin G4”、“IgG4”、“autoimmune pancreatitis”、“AIP”、“pancreatitis”、“pancreatic cancer”，并追查已納入文獻或綜述文獻的參考文獻以盡可能全面收集資料。

二、納入及排除標準

納入標準：(1)AIP的診斷應為下列公認標準之一，即日本胰腺協會(JPS)2006年修改版標準[5]、美國2006年的HISORt標準[6]、韓國Kim標準[7-8]、2008年亞洲標準[9]及誤行手術后的病理結果；(2)AIP和胰腺癌診斷明確，各組樣本數不少于10個；(3)研究的試劑來源、試驗方法、IgG4檢測方法明確，檢測標本為血清；(4)研究中應給出或可計算出四格表相關數據的值，包括真陽性(true positive, TP)、假陽性(false positive, FP)、假陰性(false negative, FN)、真陰性(true negative, TN)。

排除標準：(1)非診斷性試驗研究；(2)同作者重復文獻中發表較早、樣本量較小或文章質量較低的文獻；(3)試驗設計缺乏嚴格對照的文獻，評述類文獻、文摘、講座等非原始研究，動物實驗研究及學位論文、會議論文等；(4)資料不全或無法從文獻中獲得完整數據的研究。

三、文獻篩選及資料提取

由兩位研究者遵循盲法原則獨立進行文獻篩選和資料提取。篩選和提取過程中有分歧的文獻通過討論或由第三個研究者決定。提取信息包括：作者、國家、發表時間、樣本量及診斷試驗的各項參數信息(敏感度、特異度、TP、FP、FN、TN、Cut off值等)，對文章中不詳細或者不確定的數據結果聯系作者或者檢索相關文獻予以補充。

四、文獻質量評估

由兩位研究者獨立進行文獻質量評估，有異議時通過協商解決。根據QUADAS質量標準[12]的14個條目，對每條標準劃分為“是”、“否”、“不明確”3個結果。“是”表示入選文獻符合該項條目，計2分；“否”表示不滿足，計0分；無法提取足夠的信息判定為“不明確”，計1分。總分0～15分表示文獻質量較低，16～28分表示文獻質量較高。

四、統計學處理

采用Meta-Disc1.4軟件及Stata12.0軟件進行統計學分析。由于納入研究Cut off值不同可導致診斷試驗的敏感性、特異性、診斷優勢比(diagnostic odds ratio,DOR)變化，繼而產生閾值效應，通過觀察匯總受試者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線是否有“肩臂狀”分布及Spearman相關系數分析判斷有無閾值效應導致的異質性。非閾值效應導致的異質性采用CochranQ檢驗，用I2值表示異質性大小，I2≤50%表明異質性較小，選擇固定效應模型進行合并計算，I2>50%表明高度異質性，選擇隨機效應模型合并效應量。顯著性水平設定為P=0.05。應用Stata12.0軟件，通過觀察Deek′s圖識別納入文獻是否存在發表偏倚。

薈萃分析計算匯總的敏感度、合并特異度、陽性似然比、陰性似然比及SROC曲線下面積(area under curve, AUC)，并應用約登指數(Youden Index)=Sen+Spe-1評估試驗的準確精度。所有的結果用95%可信區間(95%CI)表示。

結果

一、文獻檢索結果及質量評價

經過計算機及手工檢索共獲取相關文獻864篇，篩選后最終納入13篇文獻[10,11,13-23]，1 403例患者，其中AIP患者448例，胰腺癌患者955例(表1)。文獻篩選的PRISMA流程圖見圖1。

按照QUADAS量表，納入文獻的質量評分為14～26分，平均21.8分，其中16～28分的文獻9篇，14～15分的文獻4篇，文獻的整體質量較高。

表1　13篇文獻IgG4診斷AIP及胰腺癌陽性率的比較

圖1　PRISMA文獻篩選流程

二、異質性檢驗

Spearman相關系數為0.033，P=0.915，不具有統計學意義，SROC曲線也不存在“肩臂狀”分布，因此無閾值效應。對13篇文獻的四格表數據(TP、FP、FN、TN)進行薈萃分析， IgG4鑒別診斷AIP及胰腺癌的合并敏感度、特異度、診斷優勢比的I2依次為76.2%、65.4%、51.3%，均存在較高程度的異質性，故合并效應量時采用隨機效應模型。

三、發表偏倚檢驗

13篇文獻的IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌的差異無統計學意義(t=0.50，P=0.625)， Deek′s漏斗圖為對稱(圖2)，故不存在發表偏倚。

圖2　IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌的Deek′s圖

四、合并效應量分析

IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比分別為74%(70%～78%，圖3)、93%(91%～95%，圖4)、10.74(7.16～16.11)、0.25(0.17～0.35)，約登指數為0.67，SROC曲線下面積為0.9340(圖5)。IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌時的診斷效能高，特異度高。

討論

AIP是慢性胰腺炎的特殊類型，約占2%～6%[24]，1995年由Yoshida等[25]提出后，報道的病例逐漸增多。由于其腹痛、黃疸、胰腺腫大等臨床表現[26-27]不具有特異性，因此易誤診為胰腺癌而治療過度，給患者帶來生理、精神及經濟上的傷害。且AIP作為胰腺癌危險因素之一[7]，不能早期診斷和治療會增加患癌風險，影響預后。因此，早期診斷AIP，正確辨別AIP與胰腺癌對提高臨床胰腺疾病患者的預后至關重要。研究表明， AIP患者血清IgG4水平升高[28-29]， IgG4陽性率顯著高于胰腺癌患者，故隨著AIP研究的不斷進展，近年來眾多學者提出IgG4可作為AIP的診斷指標之一，但各研究結果差異較大，其診斷價值存在爭議。因此，本文對血清IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌的價值進行薈萃分析。

圖3　IgG4診斷AIP的合并靈敏度

圖4　IgG4診斷AIP的合并特異度

圖5　IgG4診斷AIP與胰腺癌鑒別時的SROC曲線

目前認為對于存在明顯異質性的試驗，較之加權匯總的敏感度和特異性，SROC和AUC是更為合理的薈萃分析方法[30]，具有更加穩健的效能。對某一存在較明顯異質性的診斷試驗，AUC>0.9時準確性最好。本薈萃分析結果顯示，IgG4診斷AIP的陽性率為74%，鑒別診斷AIP及胰腺癌的特異度為93%，僅7%的患者誤診為胰腺癌，且AUC=0.9340，表明IgG4具有較高的準確性，有助于AIP患者的早期診斷及治療，降低誤診率，避免過度治療及患癌風險，顯著改善預后，值得臨床推廣。

本薈萃分析的異質性檢驗已提示不存在閾值效應，因此，非閾值效應產生的異質性應結合臨床分析。導致異質性的各種因素有：(1)納入研究中AIP的診斷標準不同，且存在差異；(2)研究納入對象的地理區域不同，人口統計學資料存在差異；(3)文獻中未指出血清樣本的采集時間，也未明確指出采集時間與檢測時間的間隔長短；(4)納入研究的IgG4檢測方法不同和試劑盒的生產制造商的不同(包括cut off值選擇的不同)。這些因素都可能導致本薈萃分析的異質性，影響系統評價結果。

本薈萃分析也存在一些不足之處。主要表現在：(1)檢索文獻的語種僅限于英文，會造成漏檢其他語種的相關研究；(2)納入研究的質量不同，難免會影響結果的可靠性；(3)檢測IgG4對AIP的診斷效能受現有研究試驗組分型不細致限制，僅對IgG4陽性的AIP患者進行討論，會對結果造成偏倚。

由于對IgG4診斷AIP的研究仍較少，因此未來仍需要更多前瞻性的高質量診斷試驗研究來驗證。

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(本文編輯：呂芳萍)

Immunoglobulin G4 in differentiating autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer: a systemic review and meta-analysis

JiangXiaohan,HuNaizhong,ChenLihong.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the role of serum immunoglobulin G4 (IgG4) in differentiating autoimmune pancreatitis (AIP) from pancreatic cancer(PC). MethodsThe database, including Medline, EMBASE, Science Direct, Springer link, CBM, Wanfang ,VIP and Cnki were searched by computer and the publication date was before April 1, 2015. The studies on evaluating the accuracy of IgG4 in differentiating AIP from PC were screened and selected according to strict determined inclusion and exclusion criteria. Quality assessment was made by QUADAS scale. The publication bias were assessed by Stata12.0 software . The heterogeneity of included articles, calculate the pooled sensitivity, specificity, positive likelihood, negative likelihood were anylyzed by Meta-Disc1.4 software, respectively, and draw the summary ROC (SROC) curve. ResultsA total of 13 English articles were included and 1 403 patients were involved. The pooled sensitivity was 74% (95% CI 70%～78%), the pooled specificity was 93% (95% CI 91%～95%), the positive likelihood ratio was 10.74 (95% CI 7.16～16.11), the negative likelihood ratio was 0.25(95% CI 0.17～0.35) and the area under SROC curve was 0.9340. ConclusionsIgG4 has high diagnostic efficacy but low misdiagnosis rate in differentiating AIP from PC, which can be used as one of early diagnostic markers for AIP.

【Key words】Pancreatitis；Autoimmune diseases;Immunoglobulin G4；Diagnosis differential；Meta-analysis

(收稿日期：2015-07-30)

Corresponding author:Hu Naizhong, Email: hnz1956@msn.com

通信作者：胡乃中，Email: hnz1956@msn.com

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.02.010