歸脾湯防治老年胃癌化療相關疲乏的臨床研究

王　琮，閆祝辰，王　斌，孫海燕，姜戰勝，潘戰宇

（天津醫科大學腫瘤醫院中西醫結合科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津　300060）

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歸脾湯防治老年胃癌化療相關疲乏的臨床研究

王琮，閆祝辰，王斌，孫海燕，姜戰勝，潘戰宇

（天津醫科大學腫瘤醫院中西醫結合科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津300060）

摘要：[目的]觀察歸脾湯防治老年胃癌化療相關疲乏的臨床療效。[方法] 84例老年胃癌患者隨機分為治療組（給予替吉奧化療聯合歸脾湯治療）42例，對照組（替吉奧化療聯合最佳支持治療）42例，觀察兩組治療前后疲乏程度、化療相關不良反應、體質量以及老年抑郁程度等變化情況。[結果]化療后治療組重度疲乏發生率2.3%（1例），明顯低于對照組的16%（7例），差異具有統計學意義（P＜0.05）；對照組體質量較治療組減輕4.06 kg，差異具有統計學意義（P＜0.05）；中重度抑郁發生率2%（1例），明顯低于對照組14%（6例），差異具有統計學意義（P＜0.05）?；熀笾委熃M未見3/4級胃腸道不良反應，且1/2級胃腸道不良反應明顯少于對照組（P＜0.01）。血液學毒性方面，治療組未見3/4度骨髓抑制，且1/2度骨髓抑制的發生率較低。[結論]歸脾湯通過明顯緩解老年替吉奧單藥化療患者的血液學及胃腸道不良反應，改善抑郁狀態，增強老年患者體力達到預防患者化療相關疲乏的目的，且改善疲乏效果明顯。

關鍵詞：歸脾湯；老年胃癌；癌因性疲乏；化療

胃癌是中國常見的惡性腫瘤和主要的腫瘤死因，其發病率與病死率自40歲以后開始快速升高，80歲年齡組時達到高峰。由于老年胃癌臨床特點缺乏特異性，發現時已失去手術機會，化療為主的綜合治療是主要的治療手段。研究顯示[1]，化療對于老年腫瘤患者的影響除常見的胃腸道反應及骨髓抑制外，癌因性疲乏（CRF）作為腫瘤及腫瘤治療中常見的臨床癥狀，日益受到臨床醫師的關注。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）將癌癥相關性疲勞定義為：“一種持續的、痛苦的、主觀的乏力感或者疲憊感，與人的日常活動不成正比，與癌癥治療和癌癥有關，并長期伴有功能障礙。”目前CRF的主要治療手段為運動療法、睡眠療法、心理教育等為主的非藥物療法，以及貧血治療、興奮劑甲酯等藥物療法[2-3]。但非藥物治療停止一定時間后，心血管和骨骼肌代謝能力會逐漸下降，而且癌癥患者運動也受到運動設施、患者運動積極性等限制[4]，而藥物治療研究結果尚存在爭議，未被視為標準治療。CRF在中醫學中歸屬為“虛勞”、“虛證”范疇，屬中醫治療的優勢病種。在對CRF中醫辨證情況的研究中發現，其以氣虛為主，血虛次之[5]。故筆者于2013年開始采用中醫經典方劑《歸脾湯》，心脾同治，氣血并補，治療老年腫瘤患者CRF，效果良好。

1　資料與方法

1.1納入標準1）自愿參加本研究并經病理確診為胃癌的患者。2）年齡≥65歲。3）卡氏評分≥70分。4）臨床TNM分期為ⅢB、ⅢC、Ⅳ期，且局部病灶不可切除。5）教育程度在小學及以上。6）預計生存期≥6個月。排除標準：1）具有手術史和/或放療史。2）4周內接受過化療。3）具有精神病史，有智力或認知障礙者。4）IV期胃癌患者具有腦轉移和/或骨轉移。5）具有心、肺、肝、腎、造血系統功能障礙的患者。剔除標準：1）治療期間應用激素類藥物者。2）治療期間停藥或停止治療者。

1.2臨床資料本研究共納入2013年1月—2015年6月天津醫科大學附屬腫瘤醫院門診和住院老年胃癌患者84例。運用SPSS 18.0產生隨機數字，進行完全隨機分組分為治療組42例與對照組42例。兩組患者年齡、性別、分期、病理類型、卡氏評分差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

1.3治療方法所有入組患者均需要口服替吉奧膠囊（山東新時代藥業有限公司），具體方案為：替吉奧膠囊[體表面積（S）＜1.25 m2，40 mg/次；1.25 m2＜S＜1.5 m2，50 mg/次；S＞1.5 m2，60 mg/次]每日2次，共口服28 d，休息14 d，共觀察1個周期，早晚餐后口服。治療組：于化療第1天起至本周期結束口服歸脾湯：白術10 g，當歸10 g，茯苓15 g，炙黃芪10 g，遠志15 g，龍眼肉10 g，酸棗仁15 g，人參10 g，木香15 g，甘草5 g，生姜10 g，大棗10 g，水煎兩次合并約400 mL，每日早晚各1次，每次200 mL。中藥購自天津醫科大學附屬腫瘤醫院中藥房，江陰天江藥業有限公司的中藥配方顆粒。兩組均予以最佳支持治療（BSA）。

表1　兩組胃癌患者基本情況比較Tab.1 Comparison of general condition of gastric carcinoma patients of two groups

1.4樣本量計算采用NCSS-PASS11.0.7計算樣本量，Power（1-Beta）=0.84，Alpha=0.05，P1（處理組頻率）=0.88，P2（對照組頻率）=0.45，取得目標病例數為76例，采用隨機對照試驗研究，按脫落10%計算，治療組需入組42例，對照組需入組42例。實際入組情況：治療組42例、對照組42例。

1.5觀察指標運用piper疲乏量表[6]對患者治療前后的疲乏狀況進行評估。從感覺、情緒、認知、行為4個方面評價，測量患者的主觀疲勞感。該量表共有22項條目，每項0分（無疲乏）至10分（最嚴重）。疲勞分值為總分除以22所得的數值。所得分值越高表示疲乏程度越重。根據得分將疲乏程度分成3個等級，無疲乏或輕度疲乏：0～3分；中度疲乏：4～6分；重度疲乏≥7分。

兩組患者治療前后體質量變化：兩組患者分別在治療前1 d以及本周期治療結束后將兩組結果進行比較。

兩組患者化療前后抑郁狀態評估：應用老年抑郁評估量表GDS[7]：為Brink等于1982年編制的老年抑郁篩查量表，內容包括了老年抑郁的核心癥狀：情緒低落、活動減少、易激惹、退縮、痛苦的想法，對過去、現在與將來的消極評價，共有30個條目，要求對象采用“是”或“否”應答。在30分中得0～10分可視為正常范圍，即無抑郁；11～20分顯示輕度抑郁；21～30分為中重度抑郁。

兩組患者治療后不良反應比較：不良反應按照WHO抗癌藥物急性與亞急性不良反應表現及分度標準評價，分為0～IV度。

其中，piper疲乏量表以及老年抑郁評估量表由測試者將表分發給患者，因老年患者視力、聽力均有不同程度的下降，由調查者逐條讀給患者聽，使其理解量表的填寫方法以及每個問題的含義，然后讓其獨立回答。

1.6統計學處理數據用SPSS 13.0統計軟件包進行處理，結果計量資料用均數±標準差（±s）表示，計量資料組間比較應用獨立檢本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗等。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療前后疲乏程度比較治療前兩組患者疲乏均處于輕、中度狀態，差異無統計學意義（χ2=0.114，P＞0.05），具有可比性?；熀笤u價兩組疲乏程度：治療組重度疲乏比例為2.3%（1例），明顯低于對照組的16%（7例）（χ2=7.115，P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者治療前后疲乏程度比較Tab.2 Comparison of fatigue degree before and after treatment of two groups例

2.2兩組患者化療前后體質量變化兩組患者化療前體質量未見明顯差異（t=1.189，P＞0.05），具有可比性?；熀髮φ战M較治療組體質量減輕了4.06 kg，差異具有統計學意義（t=2.30，P＜0.05），見表3。

2.3兩組患者化療前后心理狀況的評估兩組患者化療前均未見中重度抑郁，治療組與對照組輕度抑郁患者分別占55%和60%，差異無統計學意義（χ2=0.049，P＞0.05），具有可比性?；熀笾委熃M中重度抑郁發生率2%（1例），明顯低于對照組14%（6例），差異具有統計學意義（χ2=6.252，P＜0.05），見表4。

表3　兩組患者治療前后體質量變化情況Tab.3 The change of body weight before and after treatment of two groupskg

表4　兩組患者治療前后老年抑郁情況Tab.4 Elderly depression of two groups before and after treatment例（%

2.4兩組患者化療后不良反應比較化療后治療組未見3/4級胃腸道不良反應，且1/2級胃腸道不良反應（厭食、惡心、嘔吐）少于對照組（Z=13.34，P＜0.01）。血液學毒性方面，治療組未見3/4度骨髓抑制，且1/2度骨髓抑制發生較少（Z=24.3，P＜0.01），見表5。

表5　兩組患者治療前后不良反應比較Tab.5 Comparison of adverse reactions of two groups of patients before and after treatment　　例（%）

3　討論

胃癌是中國常見的惡性腫瘤和主要的腫瘤死因。由于老年胃癌臨床特點缺乏特異性，臨床上易被延誤診治，發現時已失去手術機會，以化療為主的綜合治療是主要的治療手段。癌性疲勞與一般性疲乏相比，具有發生快、程度重、持續時間長、不可預知、不能通過休息或睡眠緩解等特點[8]，嚴重影響患者自理能力和生活質量。研究表明約65%～100%的化療患者、82%～96%的放療患者、70%～100%接受干擾素治療的腫瘤患者會經歷不同程度的CRF[9]。引起腫瘤患者產生疲勞的狀態是多因素的，NCCN出版的癌性疲勞實踐指南（FatiguePracticeGuidelines）中指出了造成癌性疲勞的7個常見因素依次為疼痛、負面情緒、睡眠障礙、貧血、營養缺乏、身體機能失調，多疾病共存。可見，CRF是多種因素共同作用的結果，給臨床治療帶來一定困難。目前治療手段在改變癌癥相關癥狀（如貧血、惡病質、抑郁、睡眠障礙等）方面沒有顯示出足夠的優勢。如何解決疲乏癥狀，消除不利的負面因素勢在必行。歸脾湯為中醫補益良方，研究顯示[10]，歸脾湯可以改善胃癌術后患者的營養狀態和術后疲勞綜合征，并提高免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量[11]，改善睡眠質量[12-13]，改善老年患者的抑郁焦慮狀態[14-15]，糾正腫瘤相關性貧血及白細胞減少等[16-17]。

本研究顯示，治療前兩組患者疲乏多數處于輕度疲乏狀態，少見中度疲乏，未見重度疲乏，與文獻報道[18]的晚期腫瘤中重度疲乏比例（65%）差異較大。原因主要為本研究患者需接受替吉奧單藥化療，入組老年患者體力評分均較高，故入組Kamofsky評分未見70分以下的患者。但兩組患者治療前疲乏分布未見統計學差異（P=0.730），具有可比性?；熀笾委熃M中重度疲乏比例為2.3%明顯低于對照組的16%，且對照組患者中有1例因重度疲勞不能耐受下一周期化療而終止治療。治療組治療后不同年齡患者中重度疲乏的發生情況：年齡≥65歲且＜70歲之間，中重度疲乏2例（17%）；年齡≥70患者，中重度疲乏為10例（83%）?？梢娔挲g因素與疲勞的發生相關，年齡＜70歲的老年患者化療后的重度疲乏發生率更低，且對歸脾湯的反應佳。本研究中化療不良反應與相關研究相似[16-17]，化療后治療組未見3/4級胃腸道不良反應，且1/2級胃腸道不良反應要明顯低于對照組。由于胃腸道不良反應的減輕，化療后治療組體質量較對照組高4.06 kg。骨髓抑制方面，治療組未見3/4度骨髓抑制，且1/2度骨髓抑制發生率低（白細胞減少19%，貧血12%，血小板減少5%），說明歸脾湯可以在一定程度上起到保護骨髓的作用。最后，在心理調節方面，兩組患者化療前均無中重度抑郁，差異無統計學意義?；熀笾委熃M中重度抑郁發生率2%（1例），明顯低于對照組14% （6例），差異具有統計學意義。

綜上所述，癌性疲勞是多因素、多疾病共存的結果，目前臨床治療手段單一，孤立的存在于糾正貧血、改善抑郁等方面。歸脾湯通過明顯緩解老年替吉奧單藥化療患者的血液學及胃腸道不良反應，改善抑郁狀態，增強老年患者體力達到預防患者化療相關疲乏的目的，且改善疲乏效果明顯。對于門診口服化療患者，歸脾湯口服較針刺艾灸等物理學治療臨床依從性高，簡便安全廉效，值得臨床推廣。

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（本文編輯：滕曉東，馬英）

Clinical study on treatment of senile gastric cancer chemotherapy related fatigue with Guipi decoction

WANG Cong，YAN Zhu-chen，WANG Bin，SUN Hai-yan，JIANG Zhan-sheng，PAN Zhan-yu
（1.Department of Integrated Chinese and Western Medicine, Tumour Hospital Affiliated to Tianjin Medical University, Nation Tumour Clinical Medicine Research Center, Key Laboratory of Tumour Prevention of Tianjin, Tianjin 300060, China）

Abstract:[Objective] To observe the clinical effect of Guipi decoction in treatment of senile gastric cancer with chemotherapy related fatigue. [Methods] The 84 cases of patients were randomly divided into the treatment group with 42 cases（S-1 combined with Guipi decoction），42 patients in the control group（chemotherapy with S-1 plus best supportive treatment），observe fatigue of two groups before and after treatment，chemotherapy related side effects，weight and elderly depression degree. [Results] After chemotherapy，occurrence rate of fatigue was 2.3% in treatment group（1 cases），significantly lower than those in control group（7 cases）. In weight after chemotherapy，the control group was significantly lower than that in the treatment group（4.06 kg）. The difference was statistically significant（P=0.024）. The incidence of severe depression was 14%（6 case），and the difference was statistically significant（P=0.044）with 2%（1 cases）in the treatment group. After chemotherapy，no adverse reaction of 3/4 grade was found in the treatment group，and the adverse reaction of gastrointestinal tract in grade 1/2 was significantly less than that of the control group（P=0.001）. There was no side effect of 3/4 in the treatment group，and the side effect of 1/2 in the treatment group was less than that in control group（hypoleucocytosis 19%，anemia 12%，thrombocytopenia 5%）. [Conclusion] Guipi decoction by significantly alleviate the elderly S-1 single agent chemotherapy in patients with blood and gastrointestinal side effects，to improve depression，elderly patients physical enhancement to prevent patients with chemotherapy related fatigue and improve of fatigue effect is obvious.

Key words：Guipi decoction；elderly gastric cancer；cancer-related fatigue；chemotherapy

收稿日期：（2016-02-11）

通訊作者：潘戰宇：E-mail：wangcongalex@126.com。

作者簡介：王琮（1984-），女，碩士，住院醫師，主要從事中西醫結合治療腫瘤方向的臨床與研究。

DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2016.04.04

中圖分類號：R735.2

文獻標志碼：A

文章編號：1672-1519（2016）04-0204-04